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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

pida intervención cuando la concentración de oxígeno se restablece a
un nivel elevado. Al igual que ocurre con el HIF-1a, la PH está some-
tida a la degradación por el sistema ubiquitina-proteosoma, pero por
diferentes ubiquitina E3 ligasas, Siah1 y Siah2, las cuales a su vez, se
regulan también por el HIF (13). Además de oxígeno elevado, las PH
requieren 2-oxoglutarato (2-OG) como cosustrato y ascorbato y Fe2+
como cofactores. El 2-OG es un metabolito del ciclo tricarboxílico
(TCA), cuya concentración está regulada por el propio ciclo TCA. Para
añadir otro nivel de complejidad, el succinato producido por la reac-
ción hidroxilasa y por el ciclo TCA, actúa como inhibidor. Es intere-
sante destacar que las mutaciones en enzimas del ciclo TCA, tales
como la succinato deshidrogenasa (SDH) y la fumarato hidratasa o
fumarasa (FH), se encuentran conectadas con la tumorigénesis (12).
Tanto la SDH como la FH se han identificado como supresores de tu-
mores y la pérdida de su función por mutaciones, conduce a la acu-
mulación de succinato y fumarato, respectivamente. En estas condi-
ciones el HIF-1a es estable y el HIF-1 activa o reprime genes.

Si por cualquier razón el flujo de eventos que conduce a la des-
trucción del HIF-1a no se completara o fuera defectuoso, y alguna
proteína HIF-1a escapara de la degradación, la actividad HIF-1a se-
ría, no obstante, inhibida por otra hidroxilasa dependiente de oxíge-
no, denominada factor inhibidor del HIF-1 (FIH). La hidroxilación
por este enzima se verifica en un residuo asparragina (813), situado
en el dominio de activación transcripcional, que se encuentra en el
terminal C (C-TAD) de la subunidad HIF-1a, con la inhibición resul-
tante de la interacción con las proteínas de unión (CBP) a los coacti-
vadores transcripcionales (CREB) y p300. Así que, las células han de-
sarrollado un mecanismo adicional en el caso de malfuncionamiento
de la PH, aunque esto puede reflejar también un mecanismo para la
inducción selectiva de genes. En presencia de bajos niveles de oxíge-
no (hipoxia), o en condiciones de elevadas concentraciones de espe-
cies reactivas de oxígeno (14), estos enzimas no funcionan y el HIF-
1a es estable y tiene la capacidad de translocarse al núcleo donde
interacciona con la subunidad beta que, se expresa de manera cons-
titutiva no influenciada por la concentración de oxígeno. El comple-
jo a/ß HIF se une entonces a los elementos responsables de la hipo-
xia (HRE) de los genes cuya transcripción va a ser regulada. Cada vez
son más los genes identificados, y se ha demostrado que al menos 70

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