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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

bles para el desarrollo de la masa tumoral y su proliferación. La mo-
dulación de los genes estimulados por el HIF, implicados en el meta-
bolismo tumoral y en el control del pH intracelular, puede ser tam-
bién de gran utilidad en la terapia del cáncer. Sin embargo, antes de
intentar profundizar en la aplicación clínica es esencial poseer mayor
conocimiento básico de las vías señalizadoras, de los mecanismos mo-
leculares que regulan el HIF y de las consecuencias biológicas de su
acción en el metabolismo tumoral, crecimiento e invasión (1, 2).

2. ESTRUCTURA DEL HIF-1

Los estudios sobre el elemento de respuesta a la hipoxia del gen
de la eritropoyetina condujeron a Semenza y Wang, en 1992 (3), al
descubrimiento del HIF-1 y en 1995 (4) a su aislamiento y purifica-
ción. La HIF-1 humana es una proteína compuesta por dos subuni-
dades hHIF-1a y hHIF-1ß (ARNT). La estructura de cada subunidad
se muestra en la Figura 2.

La estructura muestra dos proteínas HIF bHLH-PAS implicadas en
la respuesta a la hipoxia que poseen motivos bHLH y PAS, necesarios
para la dimerización, cuya región básica es la que proporciona la unión
específica al HRE (elemento de respuesta a la hipoxia), en la secuencia
de reconocimiento 5 T/A/G-CGTGH-3 (Figura 2) (4). La presencia de
un sitio de unión al DNA para HIF-1 es necesaria, pero no suficiente,
para dirigir la expresión de genes en respuesta a la hipoxia, lo que su-
giere que el HIF-1 ha de interaccionar con otros factores de transcrip-

Figura 2. Estructura de las dos subunidades que forman el factor inducible
por hipoxia humano (HIF-1). Los motivos b HLH y PAS son esenciales para la di-
merización y unión al DNA. bHLH, dominio básico hélice-vuelta-hélice; PAS (Per-
ANRT-Sim) dominio con repeticiones A y B. NLS, señales de localización nuclear;
TAD, dominios de transactivación (modificado de (4)).

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