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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

de los genes objetivo del HIF-1a y alteró la capacidad de las células HU-
VEC de formar tubos. La administración de EZN-2968 in vivo dismi-
nuyó la concentración del HIF-1a endógeno y la del VEGF mRNA en
hígado de ratón normal y mostró actividad antitumoral en modelos tras-
plantados de cáncer humano de próstata (DU145). Resultados prelimi-
nares en pruebas clínicas en fase I en pacientes con tumores sólidos
avanzados indican que el EZN-2968 puede administrarse sin efectos ad-
versos y que su actividad se ha observado en un paciente con carcino-
ma metastático renal (RCC). Sin embargo, se requieren más estudios
que aseguren la limitación de los oligonucleótidos antisentido sobre los
tejidos tumorales.

Otro agente que parece afectar la expresión del HIF-1a mRNA es
la aminoflavona (AF), un ligando del receptor aril-hidrocarburo
(AhR), que se encuentra en la actualidad en la fase I de las pruebas
clínicas en pacientes con cáncer metastático. Como el AhR dimeriza
con el HIF-1a, ha sido interesante probar si la activación farmacoló-
gica de la vía AhR usando AF, podía afectar la concentración del HIF-
1a. Estos estudios han demostrado que la AF inhibe la acumulación
del HIF-1a, pero de una manera independiente del AhR. El mecanis-
mo propuesto, aunque no el exacto de la inhibición del HIF-1 por la
AF es la modulación de la expresión del HIF-1a mRNA (21).

9.2. Inhibidores de la traducción de la proteína HIF-1a

Aunque son todavía poco conocidos los mecanismos implicados
en la regulación de la hipoxia sobre la traducción del HIF-1a, diver-
sos agentes se han descrito que pueden afectar la síntesis de la pro-
teína HIF-1a. Uno de los primeros agentes descritos es el topotecan,
un agente quimioterapéutico aprobado por la FDA, usado en la actua-
lidad como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer de célu-
las pequeñas o cáncer de ovario. El topotecan es un análogo de la
camptotecina que inhibe la topoisomerasa I al inducir la formación
de complejos estables Top1-DNA, los cuales en el caso de replicación
del DNA generan roturas en la doble cadena y citotoxicidad. Hay que
destacar que el topotecan inhibe la traducción del HIF-1a por un me-
canismo dependiente de Top1, pero independiente de la lesión al DNA,
lo que sugiere que la citotoxicidad y la inhibición del HIF-1a están
mecanísticamente separadas (27). Además, la administración diaria

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