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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

predictivo de tumores agresivos. Se sabe que los tumores tienen una
elevada tasa de glucolisis, incluso cuando la concentración de oxíge-
no es favorable para la fosforilación oxidativa (2, 17).

En el metabolismo glucolítico, una molécula de glucosa se convier-
te en dos de piruvato y se generan dos moléculas de ATP y NADH. El
NADH se utiliza para reducir el piruvato a lactato. En el metabolismo
oxidativo, el piruvato, derivado de la glucosa, entra en la mitocondria
y en el ciclo TCA se convierte en acetil Coenzima A y CO2. El NADH
y el FADH2 generado en este proceso proporcionan electrones a los
citocromos de la cadena respiratoria y por último al oxígeno, gene-
rando ATP. La oxidación completa de una molécula de glucosa origi-
na 36 moléculas de ATP.

No obstante, oncogenes tales como c-myc y akt, que se consideran
implicados en la proliferación y supervivencia celular en cáncer, acti-
van también el metabolismo glucolítico citoplasmático y pueden ac-
tuar en concierto con el HIF. Otra conexión interesante entre cáncer
y disfunción mitocondrial se demostró con el hallazgo que la última
etapa de la cadena electrónica mitocondrial concerniente a la citocro-
mo c oxidasa, depende de p53 (2).

Otra característica de los tumores, reconocida desde hace tiempo,
es su bajo pH intersticial. Las células tumorales producen principal-
mente dos ácidos: ácido láctico y ácido carbónico, resultantes del me-
tabolismo de la glucosa. El piruvato producido en la glucolisis en cé-
lulas hipóxicas, en lugar de entrar en el ciclo TCA, se reduce a ácido
láctico (18). Esta reacción está promovida también por el HIF me-
diante la activación del gen que codifica la lactato deshidrogenasa A
y mediante la restricción de la actividad piruvato deshidrogenada. El
número de H+ producidos por molécula de ATP es seis veces mayor
en la glucolisis anaerobia que en la glucolisis-ciclo TCA-fosforilación
oxidativa. Por consiguiente, la concentración tisular de CO2 se eleva
así como los H+ que generan y son tamponados con bicarbonato. Para
mantener la homeostasis del pH las células tienen que recurrir a la
acción de una serie de bombas, intercambiadores y transportadores
(Figura 7). La familia de proteínas transportadoras de monocarboxi-
lato (MCT) excretan lactato y H+, mientras que el intercambiador
Na+/H+, que se activa por factores de crecimiento y es sensible al ami-
lórido (NHE-1), intercambia el H+ intracelular por el Na+ extracelular.

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