Page 22 - 76_03

CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

de motilidad autocrina (que codifica la fosfoglucosa isomerasa), el pro-
tooncogen que codifica el receptor tirosina quinasa c-MET y el recep-
tor de citoquinas CXCR4.

8. HIF-1 EN LA TERAPIA DEL CÁNCER

El HIF-1 juega un papel clave en la reprogramación del metabo-
lismo en el cáncer al activar los genes que codifican los transporta-
dores de la glucosa y los enzimas glucolíticos, que incorporan la glu-
cosa y la convierten en lactato; la piruvato deshidrogenasa quinasa 1,
que desvía el piruvato fuera de la mitocondria; y el BNIP3 que des-
encadena la autofagia selectiva mitocondrial. El desvío del metabolis-
mo oxidativo hacia metabolismo glucolítico, es lo que permite el man-
tenimiento de la homeostasis redox y la supervivencia celular en
condiciones de hipoxia prolongada (19, 20).

La hipoxia intratumoral se ha considerado una fuerza que condu-
ce a la progresión tumoral con pronóstico negativo en los pacientes.
El descubrimiento de los HIF, que median las respuestas transcrip-
cionales a los cambios en la concentración de oxígeno, ha renovado
el interés por descubrir y desarrollar terapias dirigidas en base al mi-
croambiente hipóxico tumoral. Las células cancerosas están expues-
tas a un gradiente de oxígeno que fluctua en tiempo y espacio, el cual
desencadena la activación de vías de supervivencia que no se inducen
normalmente en tejidos normales y que pueden ser potencialmente
dirigidos para propósitos terapéuticos (21, 22).

9. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES
DEL HIF-1a

Un gran número de agentes que inhiben la expresión y actividad
del HIF-1, pueden proporcionar medios útiles para su desarrollo clí-
nico (Figura 8). De acuerdo con su mecanismo de acción estos inhi-
bidores del HIF pueden ser clasificados como agentes que modulan
lo siguiente: expresión del mRNA del HIF-1a, traducción del HIF-1a,
degradación del HIF-1a, unión al DNA del HIF-1a y actividad trans-
cripcional del HIF-1a (23, 24).

398