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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

los inhibidores de la Hsp90 se inició con el descubrimiento del pro-
ducto natural la galdanamicina, un antibiótico benzoquinona ansami-
cina que inhibe la Hsp90 compitiendo con el sitio de unión al ATP.
La galdanamicina induce la degradación del HIF-1a en varias líneas
celulares, en condiciones tanto hipóxicas como normóxicas (38). Los
primeros inhibidores de la Hsp90 que entraron en pruebas clínicas
fueron los 17-AAG y 17-DMAG y en la actualidad un gran número de
inhibidores de la Hsp90 de segunda generación están en pruebas clí-
nicas como agentes anticáncer. Sin embargo, dado al rango de prote-
ínas que pueden ser afectadas por la inhibición de la Hsp90, es difí-
cil determinar hasta que grado su actividad antitumoral puede
relacionarse con la inhibición del HIF, más aún en ausencia de prue-
ba clínica que asegure los efectos específicos de la inhibición de la
Hsp90 sobre las vías señalizadoras del HIF-1. Los inhibidores de la
histona desacetilasa se han implicado también en la regulación de la
actividad del HIF-1 por varios mecanismos potenciales, que incluyen
la inducción de la degradación del HIF-1a y la regulación de la acti-
vidad transcripcional del HIF-1 (39). Aunque permanece controverti-
do un papel directo de la acetilación en la regulación del HIF-1a, evi-
dencias recientes indican que la sirtuina 1 (Sirt1), una desacetilasa
sensible a los cambios redox, estimula selectivamente la actividad del
HIF-2a durante la hipoxia. Los inhibidores de la histona desacetilasa
se están evaluando en tumores sólidos como agentes únicos o en com-
binación.

9.4. Inhibidores de la unión del HIF-1-DNA

La inhibición de la unión HIF-1-DNA al elemento responsable de
la hipoxia (HRE), un paso requerido para la inducción de la trans-
cripción, es un mecanismo potencial mediante el cual las moléculas
pequeñas pueden inhibir la actividad del HIF. La evidencia de que este
mecanismo puede inhibir la actividad transcripcional del HIF-1 fue-
ron conseguidas por identificación de la equinomicina, un péptido cí-
clico de la familia de los antibióticos de la quinoxalina, aislado origi-
nalmente del Streptomyces echinatus, el cual se une al DNA de una
manera específica. El desarrollo clínico de la equinomicina se inició
en los últimos ochenta, después de amplias pruebas como agente ci-
totóxico en fases I-II, que fracasaron (21, 40).

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