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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Las anhidrasas carbónicas (CA) son ectoenzimas unidos a membra-
nas, que se inducen por hipoxia. Las CA IX y CA XII, transforman rá-
pidamente el CO2, que se difunde a través de la membrana, a ácido
carbónico. Los intercambiadores Cl-/HCO3 dependientes e indepen-
dientes de Na+ (AE) contribuyen a la alcalización del pH intracelular.
De esta manera, una sobrecarga en la salida de la célula de los áci-
dos láctico y carbónico llevará a una bajada en el pH extracelular (aci-
dosis). La modulación de la acidosis tumoral en fibroblastos transfor-
mados por Ras, por disminución de la expresión de los genes nhe1 o
pgi (fosfoglucosa isomerasa, enzima de la ruta glucolítica), ha mos-
trado tener capacidad de inhibir la tumorigénesis. La expresión y ac-
tividad del NHE-1 y la expresión de la isoforma MCT4 se regulan por
hipoxia y la CA IX es uno de los productos genéticos más intensamen-
te inducidos por HIF (2).

Los suministros de oxígeno y nutrientes van siempre unidos, ya que
ambos son transportados a los tejidos por el sistema vascular, y las li-
mitaciones de uno (hipoxia) o de los otros (escasez de nutrientes), ori-
gina la inhibición de la vía mTOR, que controla la síntesis proteica y
el crecimiento. La activación de mTOR se verifica en presencia de fac-
tores de crecimiento, hormonas, aminoácidos y componentes extrace-
lulares, a través de vías señalizadoras tales como las Ras/ERK y
PI3K/Akt que convergen en el complejo TCS1/2 anterior a mTOR. Por
otro lado, la represión de mTOR en hipoxia, ocurre directamente me-
diante la activación del complejo TSC1/2, que depende, a su vez, de ac-
tivación de la proteína REDDI/RTP801, dependiente de HIF. Hay que
destacar que las mutaciones en el supresor tumoral TSC1/2 conducen
a la esclerosis tuberosa compleja (TSC), un síndrome caracterizado por
la formación de tumores benignos denominados hamartomas. TSC1/2
se regula también por el gen supresor tumoral pten (fosfatasa y tensi-
na), cuando las mutaciones de pérdida de función en pten originan acu-
mulación del HIF-1a posiblemente vía activation de mTOR. Una cone-
xión reguladora entre hipoxia y metabolismo tumoral puede existir a
través de la estabilización de HIF-1a inducida por mTOR. La hipoxia
y la escasez de nutrientes inhiben la clásica traducción cap-dependien-
te, pero el mRNA que contienen los sitios de entrada del ribosoma in-
terno (IRES), puede todavía ser traducido. Ambos HIF-1a y su gen ob-
jetivo vegf-A contienen secuencias tales, que en condiciones de estrés,
mantienen la inducción de la angiogénesis (2).

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