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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

de dosis bajas de topotecan en un modelo de ratón con trasplante de
glioma, inhibió la expresión de la proteína HIF-1a, la angiogénesis y
el crecimiento tumoral. La administración diaria de topotecan en
combinación con el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab, ejerce acti-
vidad antitumoral sinérgica en modelos de trasplantes, lo que propor-
ciona una prueba para el desarrollo clínico de esta estrategia combi-
natoria (28). Un estudio piloto en el que se administre topotecan a
diario por vía oral a pacientes con cáncer metastático refractario pro-
porcionaría evidencia de si este agente es capaz de afectar la señali-
zación de HIF-1 en tejido tumoral. La capacidad de inhibir la traduc-
ción de HIF-1a parece estar compartida por todos los agentes que
inhiben Top1. Como el topotecan tiene una vida media corta, cuando
se administra a pacientes, es lógico pensar que otros inhibidores de
la topoisomerasa I con farmacocinéticas más favorables pueden ser
más idóneos para la supresión crónica de la vía HIF-1. En este aspec-
to un agente interesante es el EZN-2208, una forma PEGilada de
SN38, el componente activo CPT-11 (Irinotecan Pfitzer, New York, NY,
USA; Yakult Honsha, Tokyo, Japan), que se caracteriza por mejorar
la farmacocinética y por una notable actividad antitumoural en mo-
delos pre-clínicos de tumores humanos sólidos y linfomas, incluyen-
do tumores resistentes CPT-11. La actividad de EZN-2208 ha sido de-
mostrada en tumores refractarios CPT-11, por su capacidad de inhibir
la acumulación del HIF-1a, actuando así sobre el microambiente del
tumor más que sobre las células cancerosas (29). El EZN-2208 se en-
cuentra en pruebas clínicas en fase I y II en estudios en combinación.
Los glucósidos cardiacos son otra clase de agentes que afectan la tra-
ducción HIF-1a. En particular la digoxina se ha identificado como un
inhibidor potente de la actividad del HIF-1 (30), porque inhibe la tra-
ducción del HIF-1a por un mecanismo independiente de mTOR y
mostró actividad antitumoral en modelos trasplantados. Así que, la
digoxina, utilizada para el tratamiento del fallo cardiaco y arritmias,
se está analizando en una fase I de pruebas clínicas como potencial
agente anticáncer. De acuerdo con estos resultados, el fraccionamien-
to de un extracto con solvente orgánico de la planta Crossosoma bi-
gelovii llevó al descubrimiento de un nuevo glucósido, la estrofantidi-
na que también inhibió la actividad transcripcional de HIF-1 (31).
Otro inhibidor del HIF-1, que se encuentra en fase I de pruebas clí-
nicas en pacientes con cáncer metastático avanzado, es el PX-478. Este
agente mostró actividad antitumoral notable en una variedad de mo-

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