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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Se ha observado que las antraciclinas, agentes quimioterapéuticos
efectivos para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres, in-
hiben la actividad HIF-1 al ejercer su actividad citotóxica por meca-
nismos que incluyen la intercalación en el DNA. Recientes evidencias
indican que la doxorubicina (DXR) y la daunorubicina (DNR) inhi-
ben la actividad trasnscripcional del HIF-1a por bloqueo de su unión
a la secuencia HRE. La administración de DXR o DNR a ratones tras-
plantados con cáncer de próstata humano, inhibió significativamente
el crecimiento tumoral y la vascularización, a la vez que disminuyó
las células angiogénicas circulantes. La movilización de estas células
en la sangre estuvo mediada por los genes, inducidos por el HIF-1,
que codificaban citoquinas pro-angiogénicas, cuya transcripción fue
inhibida selectivamente en ratones tratados con antraciclinas. Esto
demuestra que las antraciclinas pueden ejercer actividad antitumoral
al inhibir la actividad del HIF-1 y la angiogénesis y que la inhibición
del HIF-1 puede ser uno de los mecanismos potenciales que contri-
buyen a la actividad de la quimioterapia metronómica (21, 41).

9.5. Inhibidores de la actividad transcripcional del HIF-1a

La quetomina se identificó originalmente como un inhibidor de la
actividad transcripcional del HIF-1 al interferir la interacción del HIF-
1a con el co-activador p300. Sin embargo, debido a su toxicidad, el
desarrollo de este fármaco no ha tenido el éxito deseado. La inhibi-
ción del proteosoma conduce al acúmulo normóxico del HIF-1a.
Paradójicamente, el HIF-1a que se acumula cuando se bloquea el pro-
teosoma es transcripcionalmente inactivo. El Bortezomib (PS-341) es
un inhibidor del proteosoma, aprobado por la FDA para el tratamien-
to de pacientes con mieloma múltiple, pacientes con linfoma y en pa-
cientes que han sufrido al menos una terapia previa. La actividad an-
titumoral del bortezomib puede relacionarse con su capacidad para
reprimir la actividad transcripcional del HIF-1a (42). A concentracio-
nes nanomolares el bortezomib fue capaz de alterar la interacción con
p300-HIF-1a al intensificar la unión del FIH al HIF-1a (43). La FIH
es una dioxigenasa que hidroxila la asparragina 803 en el dominio de
transactivación C-terminal del HIF-1a, previniendo así el reclutamien-
to del co-activador p300. Es un hecho que las concentraciones de bor-
tezomib capaces de inhibir la actividad del HIF-1a son mucho más

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