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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

delos trasplantados con tumores humanos, la cual parece relacionar-
se con niveles de expresión del HIF-1a (32). El PX-478 inhibió la ex-
presión de HIF-1a de manera independiente de pVHL y p53. La inhi-
bición ocurre a muchos niveles, ya que se han propuesto tres
mecanismos que pueden contribuir a aminorar la acumulación del
HIF-1a. También se ha sugerido que el PX-478 inhibe la desubiquiti-
nación del HIF-1a, lo que conlleva mayor degradación del HIF-1a po-
liubiquitinado, reducción de la expresión del HIF-1a mRNA que afec-
ta la traducción del HIF-1a (33). Una vía señalizadora, implicada en
la inducción de la traducción de HIF-1a, dependiente de factores de
crecimiento es mTOR. Sin embargo, mTOR y la síntesis global de pro-
teínas se inhiben en casos de hipoxia severa, y por esto, la contribu-
ción de estas vías a la traducción del HIF-1a bajo hipoxia se conoce
aún muy poco (34). Varios inhibidores de mTOR, como el temsiroli-
mus y el everolimus, agentes aprobados por el FDA para el tratamien-
to del cáncer renal, inhiben la actividad del HIF-1a. Las pruebas clí-
nicas han desmostrado la eficacia de estos agentes en el tratamiento
del RCC. En un estudio clínico de fase III, el temsirolimus adminis-
trado como único agente, mejoró significativamente la supervivencia
total de pacientes con RCC avanzado y mal pronóstico, comparado
con el tratamiento con IFNa (35). La administración de everolimus a
pacientes con RCC metastático, que progresó después de terapias di-
rigidas al VEGF, prolongó la supervivencia frente al placebo en una
prueba clínica de la fase III randomizada (36). Están en curso ensa-
yos clínicos para evaluar el potencial de los inhibidores de mTOR
como agentes únicos o en combinación, para el tratamiento de otros
cánceres sólidos. Si la inhibición del HIF-1a puede contribuir a la ac-
tividad terapéutica de esta clase de agentes en otros cánceres que el
renal, es algo que tiene que ser establecido.

9.3. Inhibidores que afectan la vía de degradación del HIF-1a

La estabilidad del HIF-1a resulta afectada por su interacción con
la Hsp90 (heat shock protein 90), ya que en presencia de inhibidores
de la Hsp90, el HIF-1a sufre degradación por el proteosoma, indepen-
diente del VHL (37). Esto es debido a que el heterodímero HIF-1 no
puede adquirir su propia conformación y fracasa al reclutar los co-
factores requeridos para su actividad transcripcional. El desarrollo de

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