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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

La respuesta metabólica de las células a la hipoxia y a la escasez
de nutrientes es una estrategia que permite a las células adaptarse y
sobrevivir, pero cuando las condiciones se vuelven extremas hay que
buscar otras tácticas. La última en supervivencia es la macroauto-
fagia, un mecanismo en el cual las células se alimentan de si mis-
mas para enfrentarse a la falta de nutrientes. La macroautofagia
comprende la degradación del grueso de las proteínas celulares por
un sistema lisosómico/vacuolar. Sorprende que la macroautofagia
esté regulada por la vía PI3K/Akt/mTOR. Este proceso es de gran
importancia para la tumorigénesis por la implicación del objetivo
genético proapoptótico del HIF, la proteína 2 que interacciona con
Bcl-2/adenovirus EIB (BNIP3). Además, la muerte celular mediada
por BNIP3, requiere la eliminación de factores de crecimiento, aci-
dosis o privación de glucosa. Así que, dependiendo de la intensidad
y duración de la exposición de las células al estrés hipóxico y su res-
puesta metabólica, las células pueden seguir la vía de la superviven-
cia o de la muerte (2).

La hipoxia y la acidosis tumoral resultante pueden influenciar no
solo la tumorigénesis sino también la metástasis. La metastasis impli-
ca la alteración de la unión célula-célula y de los contactos célula-ma-
triz, que promueven la migración celular a través de las membranas
basales y del estroma de los tejidos, hacia la circulación sanguínea y
el sistema linfático. Un número importante de proteínas implicadas
en la metástasis se inducen por HIF: vimentina, fibronectina, quera-
tinas 14, 18, 19, metaloproteinasa de la matriz 2, catepsina D y el re-
ceptor de la uroquinasa activadora del plasminógeno. El microam-
biente ácido de los tumores puede modular la actividad de las
proteasas y se han encontrado concentraciones elevadas de lactato que
se relacionaron con la incidencia de metástasis. También, la E-cadhe-
rina, que juega un papel clave en la adhesión celular y la transición
epitelio mesenquima, está reprimida por la activación de HIF en cé-
lulas de cáncer renal. La represión ocurre mediante la estabilización
y activación del factor nuclear Snail. El producto de gen objetivo de
HIF, la lisina oxidasa 2, induce un cambio conformacional en Snail,
que conduce a su parcial estabilidad por represión de la expresión de
la E-cadherina y así la invasión se conecta con la hipoxia/HIF en cé-
lulas de carcinoma renal. Ciertos factores que promueven la migra-
ción celular son también genes objetivo del HIF tales como el factor

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