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VOL. 75 (3), 419-466, 2009 DIFERENCIACIÓN SEXUAL: EL FACTOR DE JOST
3.4. Receptores
El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la trans-
ducción de señal de MIS ha ido en paralelo, aunque con un progreso
más lento al estudio de los de la familia del TGFß (54). La transducción
de señales de los miembros de esta familia es un proceso complejo hoy
bastante establecido que trataremos de resumir a continuación.
La transducción de señales por los miembros de la familia de TGFß
de homodímeros de glicoproteínas ocurre en una secuencia de acon-
tecimientos característica que se inicia con la unión del ligando a un
complejo heteromérico de serina/treonina quinasas transmembra-
nares, terminando con la fosforilación del receptor tipo I (también
llamado activin-receptor like kinase, ALK) por el receptor tipo II. Las
rutas de transducción de señales utilizadas por la familia de TGFß pre-
sentan dos opciones, una la que utiliza el TGFß y el grupo de tipo
activina de receptores tipo I (ALK-1, 4 y 5) y otra la utilizada por el
grupo de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y factores de cre-
cimiento y diferenciación (GDF) como las ALK-2, 3 y 6. Dentro de
la familia, la especificidad viene determinada por el receptor tipo II,
que une al ligando cooperativamente con el receptor tipo I en el caso
de BMP/GDF, o bien recluta para el complejo al receptor tipo I apro-
piado en el caso de TGFß/activina. El receptor tipo II activado por el
ligando fosforila al receptor tipo I, lo cual, a su vez, activa así su acti-
vidad quinasa latente para la consiguiente iniciación de la vía intrace-
lular de las proteínas Smad, que normalmente se translocan al núcleo
para activar la expresión génica (55).
Existen tres clases de proteínas Smad, las reguladas por recepto-
res R-Smads (Smads inhibidoras), y la Smad común (Smad 4) (55).
Las R-Smads 2 y 3 son fosforiladas por los receptores tipo I TGFß/ac-
tivin (ALK-4 y 5), mientras que las R-Smads 1, 5 y 8 son fosforiladas
por los receptores tipo I BMP/GDF (ALK 2, 3 y 6). Una vez fosforila-
das las Smad se dimerizan con la Smad 4 común para formar comple-
jos heteroméricos que se translocan al núcleo y ejercen sus respectivas
funciones por su unión al elemento de respuesta a Smad (CAGAC).
Bien uniéndose en solitario con una baja especificidad o formando un
supercomplejo con cofactores que modulan la expresión génica de
forma específica para cada ligando, como ocurre con la proteína liga-
dora del elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) (56).
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