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MARÍA CASCALES ANGOSTO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

lo que proporciona otra conexión entre SIRT1 y el metabolismo inter-
mediario. En hepatocitos en cultivo, SIRT1 interacciona y desacetila
a FOXO1, promoviendo la trancripción, dependiente de FOXO1, de los
genes hepáticos gluconeogénicos. En el hígado, el coactivador trans-
criptional PGC-1a conduce también la expresión de vías gluconeogé-
nicas. SIRT1 desacetila y activa PGC-1a para coordinar, durante el
ayuno, el incremento en la expresión de genes gluconeogénicos con la
represión de los glucolíticos.

3. DIETA HIPOCALÓRICA Y EXPECTATIVA DE VIDA

La dieta hipocalórica produce un retraso en la aparición de los
achaques propios del envejecimiento. Aunque los mecanismos impli-
cados en este fenómeno no están completamente esclarecidos, es pro-
bable que la restricción dietética promueva efectos sobre la frecuen-
cia de la glucolisis. Así, en condiciones de alimentación ad libitum la
glucolisis es continua (hay un exceso de glucosa), mientras que en
casos de dieta hipocalórica, la glucolisis es discontinua operando solo
postprandialmente. Durante los periodos de ayuno inducido por res-
tricción de las calorías de la dieta, el cociente NAD+/NADH ha de ser
diferente del que prevalece en caso de ad libitum donde la situación
de ayuno no es probable. En el caso de alimentación ad libitum la
continua glucolisis tiende a disminuir la disponibilidad de NAD y al
acúmulo de NADH, mientras que en el caso de ayuno inducido por
la dieta hipocalórica disminuye la demanda glucolítica de NAD y au-
menta la oxidación del NADH. En la Figura 2 se muestra como la vía
glucolítica requiere del NAD para oxidar la glucosa, por tanto los ni-
veles citoplasmáticos de NAD son bajos. En caso de dieta restringida,
al ser menor la fuente carbonada (glucosa) que se transfiere hacia la
glucolisis, se consume menos NAD y como resultado «sobra» el sufi-
ciente NAD necesario para activar a las sirtuinas, que al desacetilar
las proteínas histonas y no histonas, favorecen, como consecuencia,
la longevidad.

Por otro lado, cuando las células se someten a restricción caló-
rica (nutrientes sí, pero no calorías), existe otra vía que mantiene
elevados los niveles de NAD. En estas condiciones restrictivas, se
inicia un proceso en cascada, a través de la membrana celular. Una

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