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VOL. 75 (2), 273-301, 2009 DIETA HIPOCALÓRICA Y LONGEVIDAD

ficar la proteína SIR2 con actividad histona desacetilasa dependiente
de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido), elimina grupos acetilo
de las histonas, consiguiendo empaquetar al DNA de tal manera, que
lo hace inaccesible a los enzimas responsables de sacar los ERC fuera
del cromosoma. La forma del DNA con histonas desacetiladas es si-
lente debido a que cualquier gen que se encuentre en estas regiones
del genoma es inaccesible a la activación. Por tanto, las proteínas
SIR2, se encuentran implicadas en la silenciación de genes. La activi-
dad desacetilasa de SIR dependiente del NAD, y la asociación SIR2-
NAD establece conexión entre SIR y el metabolismo glucolítico.

Con el descubrimiento de las proteínas SIR se ha demostrado la
existencia de una nueva misión para el NAD en la regulación trans-
cripcional. Las proteínas SIR2 necesitan del NAD para su actividad
desacetilasa, que regula una serie importante de procesos biológicos.
Por tanto, el mantenimiento de los niveles de NAD en la célula, es
un requisito importante para la expresión y actividad de las sirtui-
nas. SIR2/SIRT1 juega un importante papel en diversos procesos
biológicos, como respuestas al estrés y a citoquinas, diferenciación
y metabolismo, mediante la desacetilación de reguladores transcrip-
cionales. Las proteínas SIR2 poseen la capacidad única de acoplar la
rotura del NAD y la desacetilación de las proteínas por formación de
nicotinamida y O-acetil-ADP ribosa. El requerimiento de NAD impli-
ca que SIR2/SIRT1 funciona como sensor de energía o sensor redox
que conecta el metabolismo energético con la regulación transcrip-
cional (Figura 1).

Las sirtuinas son una clase de proteínas evolutivamente conserva-
das que regulan una variedad de funciones celulares tales como
el mantenimiento del genoma, la longevidad y el metabolismo. En
mamíferos existen siete homólogos de la SIR2 de levadura, SIRT1-7
(Tabla 1), que contienen un dominio catalítico con 275 aminoácidos.
Se ha demostrado el papel que juegan estas sirtuinas como regulado-
res del envejecimiento, lo cual las convierte en objetivos farmacológi-
cos potenciales para el tratamiento de las enfermedades relacionadas
con la edad. Las proteínas SIRT1-7 difieren en su localización sub-
celular y en las secuencias proteicas amino y carboxilo terminales
que flanquean el núcleo catalítico altamente conservado, identificado
por primera vez en la proteína SIR2 de levadura, que parece poseer
motivos de interacción con otras proteínas y señales de localización

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