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MARÍA CASCALES ANGOSTO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

concentración en la mosca Drosophila cuando ésta se sometía a un
menor aporte calórico en su dieta, demostrándose con esto que la
proteína SIR2 desempeñaba un papel central en el ciclo metabólico
celular. A partir de este hallazgo, estos autores crearon una mosca
mutante que sobreexpresaba la sirtuina, y descubrieron que dichas
moscas podían vivir hasta un 60% más que las normales. Asimismo,
demostraron que el gen Sir2 se relaciona con mayor esperanza de
vida también en la levadura y en el nematodo.

Las proteínas SIR (silent, information regulador), regulan la longe-
vidad en muchos organismos. En levadura, una copia extra del gen
Sir2 alarga la vida, mientras que la eliminación de dicho gen la acor-
ta. La proteína SIR silencia la cromatina, aumenta la capacidad de
reparación del DNA y se encuentra implicada en la fidelidad cromo-
sómica durante la meiosis. Guarente et al. (4-6), al seleccionar colo-
nias de levadura que mostraban larga vida, encontraron una mutación
en el gen Sir4, que codifica parte de un complejo de proteínas que con-
tenía la proteína Sir2. La mutación en el gen Sir4 hizo que la proteína
Sir2 se uniese a la región más repetitiva del genoma de la levadura,
un tramo que contiene los genes que codifican los ribosomas, que se
conoce como DNA ribosómico (rDNA). Más de 100 de estas repeticio-
nes de rDNA existen en el genoma de la levadura, y son difíciles de
mantener en un estado estable. Estas secuencias repetitivas tienen la
capacidad de recombinarse entre ellas, proceso que extrapolado en
humanos podría ocasionar enfermedades tales como el cáncer o la
enfermedad de Huntington. Los datos obtenidos por este grupo de
investigadores les llevaron a sugerir que el envejecimiento en la leva-
dura era causado por la inestabilidad producida por el rDNA que se
consiguió atenuar por acción de las proteínas Sir.

Estudiando esta inestabilidad del rDNA, se observó que al dividir-
se la célula madre de la levadura se generaban más copias de rDNA
que salían del genoma a modo de círculos o anillos extracromosómi-
cos (ERC) y se replicaban con los cromosomas, permaneciendo en el
núcleo de la célula. A medida que se acumulaban los ERC, la célula
necesitaba más energía para su replicación, lo que llegaba a incapaci-
tarla para replicar su propio genoma. En estas condiciones se detectó,
que si se añadía una copia extra del gen Sir a la célula madre, se con-
seguía reprimir la formación de los ERC en las células hijas, y con ello
se prolongaba la vida de la célula. El gen Sir2 de la levadura, al codi-

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