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VOL. 74 (4) RESISTENCIA A INSULINA EN EL MÚSCULO...

circulantes causan resistencia a insulina en el músculo esquelético.
Algunos grupos no han observado un efecto inhibitorio de TNFa sobre la
acción de la insulina, aunque sí está más o menos establecido que esta
citoquina incrementa el transporte basal de glucosa en este tejido (28), y
que este fenómeno puede ser consecuencia de una mayor expresión
génica del transportador GLUT1. Sin embargo, otros trabajos han
demostrado que la cascada de la insulina se encuentra notablemente

afectada en presencia de TNFa. Así, el tratamiento de miotubos de la
línea muscular C2C12 con esta citoquina disminuye la fosforilación en
residuos tirosina de IRS-1, la activación de PI3-K asociada a IRS-1 e IRS-
2, la fosforilación de p42/p44MAPK y el transporte de glucosa
estimulados por insulina. Además, resultados recientes de nuestro

laboratorio han demostrado que el TNFa produce resistencia a insulina en
miotubos primarios neonatales por un mecanismo dependiente de la

activación de la isoforma ß de p38MAPK e IKKß que implica la
fosforilación en el residuo serina 307 del IRS-1, lo que supone una
disminución en la traslocación de GLUT4 y en el transporte de glucosa en
respuesta a insulina y la atenuación de la ruta de señalización de la
hormona (27).

Por otro lado, el TNFa también afecta a los depósitos de glucosa y
de glucógeno, así como a la actividad de la enzima glucógeno sintasa en
el músculo esquelético (29). Además bloquea las acciones
hemodinámicas de la insulina en el músculo liso; y disminuye la

fosforilación del receptor de insulina, actuando a través de las PKCa y
PKCd, perjudicando de esta manera toda la señalización activada por la
hormona en el tejido muscular (30). De hecho, esta citoquina fosforila a la
proteína fosfatasa PP-1, en este caso inactivándola, de forma que inhibe la
síntesis de glucógeno inducida por insulina, y en concreto, este último

mecanismo de actuación del TNFa ha sido descrito en sistemas celulares
de músculo esquelético. Finalmente, se ha visto que los receptores de
insulina aislados de biopsias de músculo de pacientes con resistencia a la
hormona presentan muchos residuos serina y treonina fosforilados y una
menor actividad intrínseca tirosina quinasa, comparados con los
receptores de insulina de sujetos sanos (6).

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