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VOL. 74 (4) RESISTENCIA A INSULINA EN EL MÚSCULO...

expresión génica en los adipocitos y a la liberación de ácidos grasos a la
circulación, sin afectar a la expresión génica en el músculo (21). Por

ejemplo, se ha descrito que el TNFa aumenta tanto la expresión como
actividad de PTP1B en músculo y tejido adiposo marrón, impidiendo el
transporte de glucosa estimulado por insulina en ambos tejidos (22, 23).
Sin embargo, la deficiencia de esta fosfatasa confiere protección frente a

la resistencia a insulina inducida por TNFa (23). En ensayos in vitro el
tratamiento con TNFa también inhibe la acción de la hormona sobre el
transporte de glucosa en diferentes modelos celulares, como adipocitos
3T3-L1 o cultivos primarios de adipocitos humanos y marrones fetales de

rata (24, 25). Estos resultados indican que el TNFa es un importante
mediador de la resistencia a la acción de la insulina en la obesidad.

Un mecanismo que podría explicar la resistencia a insulina

inducida por TNFa es la alteración causada por esta citoquina sobre la vía
de señalización de la insulina (Figura 2). Se ha descrito que el TNFa
inhibe la ruta de la insulina a través de la fosforilación en serina de IRS-1,
convirtiéndolo en un inhibidor de la actividad tirosina quinasa del
receptor de la insulina in vivo, de manera que diminuye la actividad de la
enzima PI3-K y el transporte de glucosa (20). También se ha descrito un
papel negativo de la JNK sobre la señalización de la insulina, ya que esta

ruta media la fosforilación en residuos serina de IRS-1 por TNFa,
disminuyendo su fosforilación en tirosina e inhibiendo la señalización de
la hormona, fenómeno que se observa en ratones carentes del gen Jnk1
(Tabla I) (9). Otros trabajos han implicado a las proteínas IKKs en la

fosforilación en serina del IRS-1, ya que la inactivación del gen ikk-ß o el
salicilato (inhibidor farmacológico de IKKs) revierten la resistencia a
insulina inducida por la obesidad o por una dieta grasa (26), restaurando
la sensibilidad a la acción de la insulina en la traslocación de GLUT4 y en
el transporte de glucosa, además de recuperar toda la señalización de la
hormona en miotubos neonatales (27).

Además de este mecanismo, se ha demostrado una disminución en
el contenido total de IRS-1 en modelos animales y celulares resistentes a

insulina, consecuencia de hiperinsulinemia o del tratamiento con TNFa,
indicando que el IRS-1 es degradado por el proteosoma en estas
circunstancias. También se ha sugerido el posible papel de

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