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I. NIETO-VÁZQUEZ Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM

se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos, la expresión de
TNFR2 está estrictamente regulada. Los estudios que se han realizado a
este respecto han determinado que, aunque ambos receptores son capaces

de transducir la señal, el TNFa lleva a cabo sus acciones
mayoritariamente a través del TNFR1, mientras que el TNFR2 juega
principalmente un papel regulador en la captación de ligando. Los dos
receptores pueden ser liberados de la superficie celular y circular en
forma soluble, de manera que, en la resistencia a insulina y en la diabetes
tipo 2 los niveles de los TNFRs circulantes son muy elevados (18).

Las proteínas TRAF constituyen el principal grupo de moléculas
adaptadoras que se unen directa o indirectamente a los receptores de

TNFa. Aunque estas proteínas no parecen poseer ninguna actividad
enzimática, pueden inducir la activación de diferentes cascadas de
quinasas, como PI3-K, ERK1/2, p38MAPK, JNK o IKKs, y mediar el

efecto del TNFa en los procesos de proliferación y diferenciación celular,
apoptosis y respuesta inflamatoria (20). Por tanto, a través de sus
receptores, esta citoquina puede activar diferentes rutas de transducción
de señales, muchas de ellas comunes a las que utilizan la insulina, los
IGFs y otros factores de crecimiento, como el FGF.

Puesto que la obesidad es el factor de riesgo más importante para
el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes tipo 2, se ha propuesto al

TNFa como un nexo de unión entre la obesidad y la resistencia a la
hormona (6). De hecho, se ha demostrado que la mayoría de pacientes

diabéticos son obesos, que la expresión de TNFa en tejido adiposo está
elevada en una variedad de modelos experimentales de obesidad y en
personas obesas y que ratones deficientes en TNFa (TNFa -/-), sometidos
a una dieta rica en grasa, presentan protección frente al desarrollo de
resistencia a insulina, incluso viendo mejorada la sensibilidad a la misma.
Estos ratones tienen niveles bajos de ácidos grasos libres circulantes,

pudiendo resultar de la pérdida de los efectos lipolíticos del TNFa en el
tejido adiposo, o alternativamente, del aumento de la eficiencia de la

insulina para suprimir la lipólisis en ausencia de TNFa (Tabla I) (19).
Además, la administración directa de TNFa a ratas adultas produce una
disminución en la sensibilidad a la insulina asociada a cambios en la

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