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VOL. 74 (2), 229-256, 2008 DISEÑO Y DESARROLLO DE NUEVAS...

can algunos realizados por distintas vías de administración, sistémi-
ca (9, 10), intratumoral (11), pulmonar (12) y por inyección directa en
el ojo (13) o en el corazón (14). También se han realizado estudios in
vitro (15) e in vivo (16) para terapia antisentido.

A determinadas dosis, los dendrímeros PAMAM, como la mayoría
de los policationes, son capaces de desestabilizar la membrana y pro-
vocar la lisis celular. Es importante advertir que prácticamente la
mayoría de los estudios de toxicidad realizados in vitro e in vivo (17),
muestran datos de toxicidad asociados a la administración de los den-
drímeros solos. Si la toxicidad de los dendrímeros es debida a las car-
gas positivas de su superficie, cabe pensar que al formar complejos
con el DNA, la toxicidad varíe con respecto a los dendrímeros solos,
aunque los estudios comparativos de los que se dispone son confusos
y contradictorios (18). Los estudios in vitro han demostrado que los
dendrímeros pueden presentar citotoxicidad y hematotoxicidad de-
pendientes de la generación siendo las generaciones altas, las más
tóxicas (19).

Hasta el momento, el número de estudios sistemáticos sobre la
toxicidad in vivo es muy escaso. La inyección en ratones de den-
drímeros G5 e inferiores a una dosis de 10 mg/kg de ratón no pare-
ció ser tóxica (20). Con respecto a la inmunogenicidad, en estudios
iniciales los dendrímeros mostraron una débil o nula inmunogenici-
dad y cierta actividad como adyuvantes (21) aunque posteriormente
se ha demostrado que poseen cierta inmunogenicidad (22).

La biodistribución tras la administración parenteral de los den-
drímeros ha sido ampliamente estudiada, sobre todo en relación al de-
sarrollo de estos dendrímeros como posibles agentes de imagen (23).
Las generaciones más pequeñas son rápidamente eliminadas de la cir-
culación vía hígado, para ser excretadas por el riñón. Aunque es posi-
ble que los perfiles de distribución puedan verse alterados cuando se
modifica la superficie del dendrímero (17).

Por todo lo anterior, la optimización de los dendrímeros PAMAM
como vehículos para la liberación de genes requiere necesariamente
un balance entre la eficacia terapéutica y los efectos tóxicos. En este
sentido, se han desarrollado nuevas síntesis a partir de los dendríme-
ros PAMAM con el fin de buscar modificaciones estructurales que
incrementen su eficacia y disminuyan su toxicidad (24 y 25).

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