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VOL. 71 (4), 905-947, 2005 NUEVAS APROXIMACIONES PARA EL TRATAMIENTO...

por las células endoteliales y aumentan la actividad de la NADPH
oxidasa (que incrementa la producción de radical superóxido) y de
dimetilarginina, que aceleran la inactivación del NO. La NOS3 se
encuentra en invaginaciones de la membrana celular (caveolae)
unida a la caveolina-1, que inhibe su actividad y cuya actividad
aumenta las LDLox. Por tanto, en los pacientes hipercolesterolémi-
cos disminuye la vasodilación endotelio-dependiente inducida por la
acetilcolina (disfunción endotelial) y las acciones del NO (vasodilata-
doras, antiagregantes plaquetarias y antiproliferativas).

Las estatinas normalizan la disfunción endotelial y la respuesta
vasodilatadora a la acetilcolina y aumentan la perfusión de los seg-
mentos isquémicos coronarios; estos efectos aparecen antes de que
disminuyan los niveles de LDL-C e incluso en pacientes normocoles-
terolémicos. La mejoría de la disfunción endotelial se debe a que:
a) disminuyen los niveles de LDLox y aumentan la expresión de la
NOS3 y la liberación de NO por las células endoteliales; b) inhiben
la prenilación de la RhoA y su translocación a la membrana donde
inhibe la activación de la NOS3; c) activan la serina/treonina cinasa
Akt en las células endoteliales, que fosforila y activa la NOS3; d) dis-
minuyen la expresión de la caveolina-1, aumentando la actividad de
la NOS3.

Por otro lado, las estatinas actúan como antioxidantes y barredo-
res de radicales libres, que disminuyen la actividad de la NADPH
oxidasa (ya que previenen la prenilación de la p21rac, que participa
en la activación de la enzima) y la formación de LDLox y de radical
superóxido. Por tanto, las estatinas aumentan la actividad del NO no
sólo por estimular su síntesis, sino también por impedir su degra-
dación.

Las estatinas reducen la oxidación de las LDL porque: a) reducen
el contenido de ácidos grasos y de colesterol, es decir, la cantidad de
sustrato disponible para la oxidación; b) disminuyen la producción
celular de oxígeno; c) se unen a la fracción fosfolipídica de las LDL
y previenen la difusión de los radicales libres generados en el inte-
rior de las lipoproteínas en condiciones de estrés oxidativo, y d) al-
gunas estatinas (atorvastatina, fluvastatina) producen metabolitos
que presentan una potente acción antioxidante, que previene la oxi-
dación de las LDL. La inhibición de la oxidación de las LDL dismi-

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