Page 119 - 71_02
P. 119
VOL. 71 (2), 387-427, 2005 LA TOXINA BOTULÍNICA COMO MEDICAMENTO
neuromuscular. Al tratarse de una enzima catalítica, una sola cade-
na L puede cortar sucesivamente todas las moléculas de sinaptobre-
vina, de SNAP-25 o de la sintaxina, existentes en la terminación
nerviosa, bastando menos de una molécula de toxina por célula para
provocar la enfermedad y su persistencia pese a cesar el ingreso de
toxina. La cadena L de cada serotipo como endopeptidasa actúa
sobre una proteína SNARE o lo hacen sobre la misma proteína pero
cortándolo en puntos diferentes, formando un complejo hetero-oli-
gomérico, asociado con la membrana de las vesículas sinápticas con
una parte exterior a las misma, que impide la exocitosis.
La entrada de la cadena L en las vesículas, acidifica su contenido,
gracias a la bomba protónica ATPásica de la membrana hasta un pH
de 4,5. Algunas drogas o las aminas lisosomotrópicas, impiden la
disminución del pH y casi siempre, inhiben la liberación de ligan-
dos, hecho que es un marcador de endocitosis mediada por el recep-
tor (1955).
El calcio de las vesículas se une a dos histidinas del segmento
central conservado de la cadena L, como se preveía por su homolo-
gía con las zincproteasas, impidiendo la acción del calcio sobre la
membrana de las vesículas presinápticas inhibiendo, aún a concen-
traciones mínimas, la salida de acetilcolina de las vesículas,
quedando interrumpida la transmisión nerviosa entre las neuronas
motoras y muy selectivamente en la placa neuromuscular (Brin,
1997), causando parálisis fláccida de los músculos inervados por
el sistema nervioso periférico, como se ve en el preparado frénico-
diafragma de rata o ratón y se altera la transmisión parasimpática.
Las proteínas GTP son el blanco intracelular preferido de las
toxinas proteicas bacterianas. Las Rho GTPasas RhoA/B/C, Rac1/2 y
la Cdc42 pertenecen a la superfamilia Ras de bajo pm, son las prin-
cipales reguladoras del citoesqueleto de actina.
Las toxinas A y B del Clostridium difficile, causantes de la colitis
pseudomembranosa asociada a antibióticos son citotoxinas que ac-
túan intracelularmente con las mono glicosiladas Rho GTPasas.
La toxina C3 del Clostridium botulinum, que no está relacionada
con las neurotoxinas clostridiales, cataliza la ADP ribosilación de la
RhoA/B/C pero no la de otras Rho GTPasas. La glicosilación así
399
