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incontrolada de las multirresistencias. En lasbiopel%u00edculas, los microorganismos en s%u00ed entretejen unacompleja trama extracelular formada por polisac%u00e1ridos,DNA y prote%u00ednas de naturaleza amiloide, siendo estas%u00faltimas de particular importancia para dotar deresistencia mec%u00e1nica al conjunto del biomaterialresultante (42,43). La primera prote%u00edna amiloidog%u00e9nicacaracterizada como parte de una biopel%u00edcula fue CsgA,que es el constituyente principal de unos pilidenominados curli en la bacteria Gram-negativaEscherichia coli (44). La secreci%u00f3n y ensamblaje comoamiloide de CsgA es un proceso complejo que requierem%u00faltiples cofactores, entre ellos un canal espec%u00edfico enla membrana externa, chaperonas periplasm%u00e1ticas yuna prote%u00edna nucleadora de la amiloidog%u00e9nesis (45).Estructuras fibrilares amiloides an%u00e1logas a CsgA/curlise han descrito posteriormente en otras bacteriasGram-negativas (FapC en Pseudomonas) (46) y Grampositivas (TasA en Bacillus, bap y PSMs enStaphylococcus) (47-49).La primera evidencia sobre una posible relaci%u00f3n conla neurodegeneraci%u00f3n de los amiloides extracelularessecretados por la microbiota se obtuvo en estudios invitro realizados por el grupo de Matthew Chapman(2015), en los que una chaperona (CsgC) encargada decontribuir al ensamblaje de curli era capaz de inhibirla agregaci%u00f3n de la %uf061-sinucle%u00edna humana recombinante(50). In vivo, el equipo de Robert Friedland (2016)mostr%u00f3 en ratas y en el nematodo Caenorhabditiselegans, un hospedador vers%u00e1til para estudiar lamicrobiota por la facilidad para controlar lacomposici%u00f3n de las bacterias con las que se le alimenta,que curli generaba dep%u00f3sitos amiloides de la%uf061-sinucle%u00edna en c%u00e9lulas neurales, tanto en gangliosent%u00e9ricos como cerebrales (51). En otro estudiorealizado en gusanos transg%u00e9nicos para la %uf061-sinucle%u00ednahumana, expresada en el tejido muscular o en diversasneuronas, %u00e9sta era inducida a agregar (resultando enuna reducci%u00f3n de la motilidad) cuando la dieta estabaconstituida por E. coli silvestre, mientras que dichoefecto no se observaba en la misma medida cuando elgenotipo de las bacterias suministradas como alimentoera %u2206csgA. Si en la dieta se inclu%u00eda una mol%u00e9culapolifen%u00f3lica natural con propiedades anti-agregativasde los amiloides (epigalocatequina-3-galato, EGCG)la agregaci%u00f3n de la %uf061-sinucle%u00edna se reduc%u00edasignificativamente (52). En un tercer trabajo, el cambioa una dieta constituida por B. subtilis era capaz derevertir ese efecto proagregativo de E coli, lo que sedeb%u00eda a un aumento en los gusanos del metabolismo deesfingol%u00edpidos inducido por Bacillus (53).Utilizando el mismo modelo murino transg%u00e9nico deEP mencionado anteriormente (23), los grupos de M.Chapman y S. Mazmanian mostraron que la colonizaci%u00f3nde ratones criados en esterilidad con E. coli secretora88ANALESRANFwww.analesranf.comMicrobiota as a %u2018black swan%u2019: The strange case of bacterialamyloids and neurodegenerationRafael Giraldo Su%u00e1rezAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 83-96de curli o con un control en el que se hab%u00edandelecionado varios genes de curli, entre ellos csgA,ten%u00eda efecto dispar en los animales (54): en cuanto ahabilidades motoras, ratones a los que se hab%u00edantransferido con la dieta bacterias %u2206csgA presentabanuna respuesta mejor que los que hab%u00edan recibidobacterias silvestres y, en lo que se refiere a marcadoreshistol%u00f3gicos, se observaba una menor acumulaci%u00f3n dela forma m%u00e1s amiloidog%u00e9nica de la %uf061-sinucle%u00edna(fosforilada en la Ser129). La inclusi%u00f3n de EGCG en ladieta, como se ha apuntado anteriormente para C.elegans (52), produc%u00eda una mejora significativa en lashabilidades motoras de los ratones inoculados con lasbacterias silvestres (54).Dirigiendo la mirada a otros componentes de lamicrobiota distintos de las bacterias, un trabajoreciente ha mostrado que la prote%u00edna pri%u00f3nica Sup35 dela levadura Saccharomyces cerevisiae tambi%u00e9n es capazde inducir la agregaci%u00f3n citot%u00f3xica de la %uf061-sinucle%u00edna,tanto in vitro como en un modelo murino de infecci%u00f3npor v%u00eda nasal, siendo %u00e9sta bloqueada por un tratamientocon el antif%u00fangico fluconazol (55). Estas observacionesapoyan que el impacto de la microbiota sobre lasenfermedades neurodegenerativas, al menos en el casode la EP, podr%u00eda no deberse s%u00f3lo a su componentemayoritario procari%u00f3tico.Es importante considerar otros factores quecolateralmente contribuyan a la acci%u00f3n de lamicrobiota sobre el SNC. Un estudio reciente, abord%u00f3el efecto de la dieta sobre la agregaci%u00f3n de la %uf061-sinucle%u00edna en el modelo transg%u00e9nico murino, midiendosu efecto sobre distintas habilidades motoras (SNC) y,localmente, en el intestino (56). El resultado, cuandola microbiota intestinal secretaba curli, fue unaexacerbaci%u00f3n de los s%u00edntomas de la EP si los ratonesadem%u00e1s estaban alimentados con una dieta pobre enfibra, mientras que una alimentaci%u00f3n rica en fibra ten%u00edaun efecto protector. Estos resultados van en la l%u00edneatrazada por el popular dicho: de alguna manera,%u201csomos lo que comemos%u201d.2.2.2. Perspectivas sobre el impacto de losamiloides bacterianos en las enfermedadesneurodegenerativasCabe la posibilidad de que amiloides de origenbacteriano dispares a CsgA/curli (o sus an%u00e1logos FapC,TasA, bap y PSMs) puedan actuar como nucleadores dela agregaci%u00f3n de diversas prote%u00ednas en el organismohospedador. b%u00fasquedas computacionales en lassecuencias completas de los genomas bacterianospresentes en el tracto gastrointestinal, dirigidas alocalizar genes codificadores de prote%u00ednas con potencialamiloide, han identificado, s%u00f3lo en la subfamilia deprote%u00ednas intr%u00ednsecamente desordenadas con dominios