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p%u00e9ptidos de naturaleza amiloide generados por lamicrobiota (Figura 1). Por %u00faltimo, se presentar%u00e1 nuestrotrabajo en el desarrollo de un sistema modelo m%u00ednimo,totalmente bacteriano, de una proteinopat%u00eda amiloideintracelular que delinea aspectos esenciales de la rutasmitocondriales en neurodegeneraci%u00f3n (Figura 2).2. INTERACCIONES ENTRE LOS MICROORGANISMOSY EL SNC2.1. Metabolitos neurotr%u00f3picos asociados a lamicrobiota y su disbiosisLos estudios que han abordado la microbiota humanamediante aproximaciones de biolog%u00eda integrativa(metagen%u00f3mica, prote%u00f3mica, metabol%u00f3mica y an%u00e1lisisde sistemas) han puesto de manifiesto, en las heces yen el mucus que recubre el intestino grueso, lapresencia de mol%u00e9culas org%u00e1nicas con un origenclaramente microbiano: %u00e1cidos grasos de cadena corta(SCFA, por sus siglas en ingl%u00e9s: acetato, propionato ybutirato, principalmente), vitaminas y derivados deamino%u00e1cidos, as%u00ed como subproductos de la alteraci%u00f3npor parte de los microorganismos de biomol%u00e9culas delhospedador (14-16). Dichos metabolitos pueden serreconocidos por receptores espec%u00edficos en las c%u00e9lulasdel epitelio intestinal, tales como los del tipo Toll(TLRs) o los acoplados a prote%u00ednas-G (GPCRs), quetransmiten se%u00f1ales a factores transcripcionalesespec%u00edficos con el resultado de un fortalecimiento dela integridad de la barrera intestinal, tanto de lasuniones apicales estrechas como de las que delimitanla lamina propria basal. Sin embargo, la interacci%u00f3n conmetabolitos como poliaminas o histamina resultan enel epitelio en una respuesta mediada por elinflamasoma, lo que produce el debilitamiento, eincluso la disrupci%u00f3n, de dicha barrera (15). Un correctobalance de la microbiota prima la primera de lasrespuestas mencionadas, mientras que su disbiosis dalugar a la segunda de ellas. Una ruta alternativa por la que los metabolitosgenerados por la microbiota podr%u00edan alcanzar el SNC esel denominado %u201ceje intestino-cerebro%u201d. La capa tisularsubyacente al epitelio intestinal presenta enervaciones,tanto aferentes (sensoras) como eferentes (motoras),del sistema parasimp%u00e1tico. En concreto, el nervio vagoes el canal por el que, mediante transporte axonalretr%u00f3grado, diversas mol%u00e9culas con origen microbianoy propiedades neurotransmisoras y moduladoras (SCFAs,GAbA, oxitocina, entre otras) ejercer%u00edan una influencianeta sobre el SNC (17,18). Esta hip%u00f3tesis ha sidoconfirmada por diversos estudios conductuales llevadosa cabo con roedores, vinculando dichos metabolitos conuna reducci%u00f3n sintom%u00e1tica de estados de estr%u00e9s,ansiedad y depresi%u00f3n. En lo que concierne a losprocesos inflamatorios locales en el intestino, los SCFAs1. INTRODUCCI%u00d3NLa microbiota, el conjunto de los microorganismos quecolonizan nuestros epitelios (la piel, las cavidadesorofar%u00edngea, respiratoria y, en t%u00e9rminos cuantitativos,especialmente la digestiva), ha sido contemplada porlargo tiempo con sospecha por su potencial como focode enfermedades infecciosas. Sin embargo,aportaciones provenientes de la ecolog%u00eda microbiana yde la gen%u00f3mica, en particular de las tecnolog%u00edas quepermiten la secuenciaci%u00f3n masiva del DNA en entornosnaturales complejos (metagen%u00f3mica) y de lacaracterizaci%u00f3n mediante espectrometr%u00eda de masas delas mol%u00e9culas presentes en dichos entornos(metabol%u00f3mica), nos describen en la actualidad unescenario en el que la inmensa mayor%u00eda de losmicroorganismos que componen la microbiotaparticipan en una red de interacciones beneficiosaspara el organismo hospedador (1,2). Los resultados delas aproximaciones experimentales %u201c%u00f3micas%u201d,integrados por la biolog%u00eda de sistemas, a la par nosabruman y fascinan con grandes cifras que parecenpropias de la cosmolog%u00eda: las alrededor de 10000especies de nuestra microbiota (principalmentebacterias, pero tambi%u00e9n arqueas, hongos y protistas)comprenden un n%u00famero total de c%u00e9lulas (%u22483,8 x 1013)parejo a las del cuerpo humano, mientras que los genesque aqu%u00e9llas portan (el microbioma) excede en unaraz%u00f3n 100:1 a los aproximadamente 22000 descritos ennuestro genoma (3). La relaci%u00f3n entre microbiota y enfermedadesneurodegenerativas arranca de estudiosepidemiol%u00f3gicos que relacionan eventos de infecci%u00f3nrespiratoria o intestinal, con capacidadproinflamatoria, y un agravamiento o aceleraci%u00f3n de loss%u00edntomas neurol%u00f3gicos en pacientes ya diagnosticadosde neurodegeneraci%u00f3n (4). Durante los %u00faltimos a%u00f1os,tanto las infecciones como las perturbaciones en lacomposici%u00f3n de la microbiota (disbiosis) est%u00e1n siendoestudiadas en relaci%u00f3n con la fase silente asintom%u00e1ticade las enfermedades neurodegenerativas, o asociadascon sus estadios iniciales (pr%u00f3domos) (5-10). Est%u00e1com%u00fanmente aceptado que cuando las enfermedadesneurodegenerativas pasan a una fase sintom%u00e1tica elmargen para una intervenci%u00f3n terap%u00e9utica es ya escaso,por lo que hay un inter%u00e9s renovado por caracterizaraquellos factores, entre ellos las infecciones y ladisbiosis, que pudiesen participar en primera instanciacomo desencadenantes de dichas enfermedades (11).En este art%u00edculo contemplar%u00e9 primero el estado de lacuesti%u00f3n concerniente a las relaciones entre microbiotabacteriana y SNC, en particular lo relativo a losmetabolitos con actividad neurotr%u00f3pica asociados adisbiosis y la evidencia disponible, superando la meracorrelaci%u00f3n que no implica necesariamente causalidad(12-13), sobre la neurotoxicidad de las prote%u00ednas y84ANALESRANFwww.analesranf.comMicrobiota as a %u2018black swan%u2019: The strange case of bacterialamyloids and neurodegenerationRafael Giraldo Su%u00e1rezAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 83-96