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En la actualidad se ha determinado que cada una delas enfermedades neurodegenerativas (y algunas de lassist%u00e9micas, como diversas amiloidosis renales,hep%u00e1ticas y articulares) estudiadas hasta fecha secorrelaciona con la presencia de dep%u00f3sitos amiloides deuna prote%u00edna espec%u00edfica distinta, propia de la patolog%u00edaconcreta, localizados en regiones anat%u00f3micamentediferentes, caracter%u00edsticas tambi%u00e9n de cadaenfermedad (36). En el nivel molecular, los amiloidesson agregados de una prote%u00edna dada en los que cada unade las mol%u00e9culas de %u00e9sta transforma su estructuraincrementando su composici%u00f3n en hebras-b, que seapilan perpendicularmente constituyendo el eje de unaestructura fibrilar (denominada l%u00e1mina-b cruzada) (37).Las prote%u00ednas amiloidog%u00e9nicas presentan pues al menosdos plegamientos alternativos (desordenado o nativo departida y amiloide final), siendo el primero el %u00fanico quepuede ser predicho por los algoritmos basados eninteligencia artificial, como AlphaFold, que por elmomento son incapaces de identificar la estructuraamiloide alternativa (38-39). El amiloide es el estadotermodin%u00e1micamente m%u00e1s estable que puede adoptaruna prote%u00edna y, debido a las complejidades de sutrayectoria de plegamiento y ensamblaje (controlcin%u00e9tico), por influencia de las condiciones f%u00edsicoqu%u00edmicas y de la presencia de ligandos (cofactores),puede dar lugar a estructuras fibrilares alternativas(polimorfos) que suelen correlacionarse con diversosfenotipos (s%u00edntomas) de la enfermedad con la que serelacionan (37,40). Otra caracter%u00edstica particular de losamiloides es el fen%u00f3meno de polimerizaci%u00f3n nucleada,por el que agregados discretos de una prote%u00ednaamiloidog%u00e9nica (usualmente olig%u00f3meros prefibrilares dela misma) son capaces de transferir por contacto suconformaci%u00f3n amiloide a mol%u00e9culas solubles (nativas)de esa misma prote%u00edna, e incluso a otras con un gradode identidad de secuencia elevado, en lo que sedenomina agregaci%u00f3n o %u201csiembra%u201d cruzada (40). Estaagregaci%u00f3n cruzada es la responsable de la capacidadde propagaci%u00f3n intercelular de los amiloides, tanto porla v%u00eda retrovagal como, una vez en el propio SNC, entre%u00e1reas cerebrales distales o, en el caso de los amiloidesinfectivos (cuyo paradigma es el prion PrP) (41), entreorganismos. Dicha nucleaci%u00f3n se detecta como unaaceleraci%u00f3n de la progresi%u00f3n de la enfermedad en elorganismo receptor in vivo, o como un adelanto de lafase exponencial (por reducci%u00f3n del tiempo de latencianecesario para generar el n%u00facleo amiloide) en las curvassigmoideas caracter%u00edsticas de la cin%u00e9tica de agregaci%u00f3nin vitro (40).2.2.1. Biopel%u00edculas bacterianas y enfermedad deParkinsonLas biopel%u00edculas son consorcios microbianos queconstituyen formas de persistencia ante condicionesambientales no favorables, incluido el tratamiento conantibi%u00f3ticos, lo que supone un problema sanitario deprimer orden en el actual contexto de expansi%u00f3nANALESRANFwww.analesranf.comdisbiosis estaba correlacionada con una disminuci%u00f3nsignificativa del metabolito nicotinamida (una de lasformas de la vitamina b3). bastaba con inocular A.muciniphila en los ratones para que en %u00e9stos mejoraransensiblemente los s%u00edntomas de la ELA, mientras quecomponentes de la microbiota de los ratonestransg%u00e9nicos (como Ruminococcus y Parabacteroides)los exacerbaban. Lo que result%u00f3 decisivo fue que elsuplementar nicotinamida en la dieta de los ratonesafectados era suficiente para que %u00e9stos recuperarancierta motricidad, sin que llegase a ser pareja a laestimada para los controles. No obstante, esa mejorasintom%u00e1tica no ten%u00eda reflejo en un aumento significativode la supervivencia de los ratones modelo de ELA. Por%u00faltimo, estudios realizados con heces de pacientes deELA y controles sanos mostraron que, efectivamente,los niveles de la vitamina b3 se hallaban reducidos enlos primeros.En resumen (Figura 1), la evidencia acumuladadurante los %u00faltimos a%u00f1os permite afirmar que lamicrobiota tiene un impacto neto significativo en eldesarrollo, y quiz%u00e1s tambi%u00e9n en la etiolog%u00eda, de lasenfermedades neurodegenerativas que, en primerainstancia, parece ser ejercido por metabolitossecretados o modificados por los microorganismos, loque abre una ventana al desarrollo futuro deintervenciones propiamente farmacol%u00f3gicas (33,34).Sin embargo, es necesaria una doble nota de cautelapues las evidencias anteriormente comentadasprovienen de sistemas modelo animales y suextrapolaci%u00f3n a pacientes humanos es incierta. Por otrolado, en todos los casos mencionados las actuacionessobre la microbiota tienen efectos de aliviosintom%u00e1tico, no propiamente terap%u00e9utico. En estesentido, cabe se%u00f1alar que la crisis actual producida porlas multirresistencias bacterianas a los antibi%u00f3ticosacarrea una amenaza adicional al restringir tambi%u00e9nla utilidad de estos f%u00e1rmacos para la modulaci%u00f3n dela microbiota como parte del tratamiento deenfermedades neurodegenerativas. En la siguientesecci%u00f3n se tratar%u00e1 sobre una segunda v%u00eda,conceptualmente m%u00e1s compleja, a trav%u00e9s de la cual losmicroorganismos act%u00faan sobre el curso de lasenfermedades neurodegenerativas.2.2. Disbiosis y amiloides neurot%u00f3xicosRudolf virchow (1821-1902), uno de los padres de lahistolog%u00eda, describi%u00f3 en 1854 la presencia de inclusionesen secciones fijadas de cerebros de pacientes con edadavanzada cuando aqu%u00e9llas se trataban con una tinci%u00f3nespec%u00edfica del almid%u00f3n, por lo que las denomin%u00f3amiloides. Poco despu%u00e9s, en 1859, el qu%u00edmico FriedrichKekul%u00e9 (1829-1896) identific%u00f3 correctamente elmaterial componente de dichas inclusiones como%u201calbuminoide%u201d, es decir, proteico, pese a lo cual ladenominaci%u00f3n que ha prevalecido es la primera (35).De la microbiota como %u201ccisne negro%u201d: El extra%u00f1o caso de losamiloides bacterianos y la neurodegeneraci%u00f3nRafael Giraldo Su%u00e1rez87 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 83-96