Page 93 - Demo

86ANALESRANFwww.analesranf.comMicrobiota as a %u2018black swan%u2019: The strange case of bacterialamyloids and neurodegenerationRafael Giraldo Su%u00e1rezAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 83-96progresivo y severo, afecta primero a la cortezaentorrinal y al hipocampo para extenderse despu%u00e9s a lacorteza temporal, la am%u00edgdala y finalmente a otras%u00e1reas corticales. Se vincula con la aparici%u00f3n deagregados amiloides fibrilares de dos prote%u00ednas, Tau(factor regulador del ensamblaje de los microt%u00fabulos)que, relacionada con su hiperfosforilaci%u00f3n, formaovillos intracelulares en las neuronas, y los p%u00e9ptidosAb1-42 y Ab1-40 (provenientes de la prote%u00f3lisis de APP,una prote%u00edna de la membrana sin%u00e1ptica), queconstituyen densas placas extracelulares (11).Existe evidencia de una actividad antimicrobianadel p%u00e9ptido Ab1-42, lo que podr%u00eda indicar una posiblerespuesta innata ante infecciones bacterianas (25,26).Una relaci%u00f3n directa entre la EA y la microbiotase report%u00f3 en 2019 al describirse que unabacteria responsable de infecciones periodontales,Porphyromonas gingivalis, estaba presente en muestrasde anatom%u00eda pat%u00f3logica postmortem en pacientesde esa neurodegeneraci%u00f3n (27). Estudios deinmunocitoqu%u00edmica empleando anticuerpos contra lasgingipa%u00ednas, proteasas caracter%u00edsticas de la bacteria queson secretadas para la desorganizaci%u00f3n tisular delhospedador durante la colonizaci%u00f3n de %u00e9ste, as%u00ed comoan%u00e1lisis de PCR cuantitativa, mostraron la huella deP. gingivalis en los tejidos analizados. Dada laextraordinaria capacidad de esta bacteria para generarECvs, lo m%u00e1s probable es que los marcadoresmoleculares mencionados sean transportados por ECvsque hayan atravesado la barrera hematoencef%u00e1lica, nodebido a una infecci%u00f3n in situ (28). Se desconocen losdetalles sobre c%u00f3mo la bacteria podr%u00eda ser un factorrelevante en la etiolog%u00eda y el desarrollo de la EA en elnivel molecular, pero tanto los fibras de Tau como lasplacas formadas por p%u00e9ptidos Ab colocalizaban con lasgingipa%u00ednas en un modelo murino de infecci%u00f3n. Estudiosrealizados con ratones mostraron que el tratamientocon un inhibidor espec%u00edfico de las gingipa%u00ednas reduc%u00eda lacarga bacteriana y los niveles de marcadores de laenfermedad como Ab1-42 y TNF%uf061 (27).Un estudio reciente (2023) realizado por un consorcioliderado por David Holtzman (29), ha arrojadoinformaci%u00f3n adicional sobre c%u00f3mo la microbiotaintestinal puede impactar en el desarrollo de laenfermedad de Alzheimer, dependiendo del alelo delgen APOE, un factor clave en la neurodegeneraci%u00f3nmediada por Tau, expresado en ratones modelo de laenfermedad, con efectos m%u00e1s marcados para lasisoformas ApoE3 y ApoE4. El haber sido criados enambiente est%u00e9ril, al igual que el tratamiento conantibi%u00f3ticos (30), reduc%u00eda la huella histopatol%u00f3gica dela enfermedad, en t%u00e9rminos de atrofia cerebral ydetecci%u00f3n de Tau fosforilada en el hipocampo, y (sobretodo en fondos gen%u00e9ticos que expresan el alelo ApoE3)conllevaba una reducci%u00f3n significativa de la extensi%u00f3ny ramificaci%u00f3n de las terminaciones en las c%u00e9lulas de lamicrogl%u00eda (29). Dichos resultados fueron desiguales enmachos y hembras, siendo las segundas mucho menossensibles al tratamiento antibi%u00f3tico, en consonancia conestudios metagen%u00f3micos que mostraron que los ratonesde diferente sexo presentaban microbiotas concomposiciones marcadamente distintas. El an%u00e1lisismetabol%u00f3mico de las heces de los ratones mostraba quela ingesta de antibi%u00f3ticos correlacionaba con unadisminuci%u00f3n significativa de los niveles de SCFAs en lasmuestras (29), en el mismo sentido de lo apuntado enla secci%u00f3n anterior para el modelo murino de la EP (23).Un segundo trabajo, en el que se realizarontransferencias fecales a ratas desde cohortes dedonantes humanos diagnosticados de Alzheimer ocontroles sanos, mostr%u00f3 la capacidad de la microbiotade los pacientes, enriquecida en bacterias del g%u00e9neroDesulfovibrio, para interferir con la neurog%u00e9nesis en elhipocampo, correlacion%u00e1ndose con s%u00edntomas tantohistol%u00f3gicos (epitelio intestinal) como conductuales yde aprendizaje (31).2.1.3. Esclerosis lateral amiotr%u00f3fica (ELA)La ELA es una enfermedad que afecta a las neuronasmotoras y que cursa de manera relativamente r%u00e1pida,conduciendo a la par%u00e1lisis total del paciente y a sufallecimiento por insuficiencia respiratoria. Fuedescrita por vez primera en 1873 por Jean-MartinCharcot (1825-1893). Al contrario de lo que sucede conla EP y la EA, donde una o dos prote%u00ednas forman lasinclusiones fibrilares cerebrales caracter%u00edsticas de esasenfermedades, en el caso de la ELA son diversas lasprote%u00ednas potencialmente implicadas (Sod1, TDP-43,Fus y C9orf72, entre otras). En el SNC, las %u00e1reasprincipalmente afectadas son el c%u00f3rtex motor y eltronco cerebral. Su prevalencia es menor que las de laEA y la EP (hasta 8 casos por cada 100000 habitantes),siendo hasta un 15% de dicha cifra de origen gen%u00e9tico,ligado principalmente a mutaciones en el gen de lasuper%u00f3xido dismutasa 1 (SOD1) (11).Quiz%u00e1s el hallazgo m%u00e1s significativo relacionado conuna vinculaci%u00f3n entre microbiota y ELA sea el reportadoen 2019 por los laboratorios de Eran Elinav y Eran Segal(32), nuevamente en un modelo transg%u00e9nico murino dela enfermedad que, en este caso, expresaba unavariante al%u00e9lica mutante humana del gen SOD1. Enratones criados en condiciones de esterilidad, osometidos a un tratamiento antibi%u00f3tico, diversosensayos de motricidad mostraron que la composici%u00f3n dela microbiota es un factor agravante y acelerador de loss%u00edntomas propios de la ELA. Estudios paralelos demetagen%u00f3mica indicaron que los ratones transg%u00e9nicospresentaban la p%u00e9rdida casi absoluta de Akkermasiamuciniphila, una bacteria presente por el contrario enla microbiota intestinal de los animales control.Aproximaciones metabol%u00f3micas mostraban que esa