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La enfermedad de Parkinson fue la primeraneurodegeneraci%u00f3n para la que se obtuvo evidenciaexperimental sobre su vinculaci%u00f3n con la microbiota. En2016, el grupo de Sarkis Mazmanian (23), utilizando unmodelo murino de EP que sobreexpresaba un transg%u00e9nde la %uf061-sinucle%u00edna humana, descubri%u00f3 que ratones quehab%u00edan sido sometidos desde su nacimiento acondiciones de esterilidad (ausencia de microbiota), oa un tratamiento antibi%u00f3tico intensivo, manifestabanen diversas pruebas de motricidad una respuesta similara la observada, tras el mismo tratamiento, en unacohorte de ratones control con genotipo silvestre.Cuando ambos grupos de animales se criaban encondiciones en las que su microbiota era la adquiridaespont%u00e1neamente en las jaulas y bajo un r%u00e9gimen dealimentaci%u00f3n est%u00e1ndar, los ratones transg%u00e9nicos para la%uf061-sinucle%u00edna mostraban dificultades claras paraalcanzar en las pruebas de motricidad una puntuaci%u00f3nsimilar a la lograda por los controles. Estudios deinmunohistoqu%u00edmica revelaron, en el caso de los ratonestransg%u00e9nicos, un aumento neto de %uf061-sinucle%u00ednaagregada y fosforilada en la Ser129 (marcadorescaracter%u00edsticos de la EP) en las %u00e1reas cerebraleshabitualmente afectadas en dicha patolog%u00eda. El an%u00e1lisismetagen%u00f3mico de las heces de los roedores indic%u00f3 unapresencia mayor de Proteobacterias en los ratonestransg%u00e9nicos y una disminuci%u00f3n correlativa de la deFirmicutes, que podr%u00eda estar detr%u00e1s del aumento, seg%u00fanse desprend%u00eda de estudios metabol%u00f3micos, de SCFAs enlas heces de los ratones transg%u00e9nicos. Esta observaci%u00f3ntiene su paralelo en los resultados similares de an%u00e1lisisrealizados con heces humanas de individuos control yde pacientes de la EP. Al realizar una transferencia deesas heces humanas a los ratones, los transg%u00e9nicos para%uf061-sinucle%u00edna manifestaban una exacerbaci%u00f3n de loss%u00edntomas s%u00f3lo cuando el material fecal proced%u00eda depacientes de EP. Lo m%u00e1s sugestivo es que bastabasuplementar con SCFAs la dieta de los ratones criadosen condiciones de esterilidad o tratados conantibi%u00f3ticos para que los transg%u00e9nicos para la %uf061-sinucle%u00edna mostrasen la plena sintomatolog%u00eda motora yla histopatolog%u00eda asociadas a la enfermedad. Con laslimitaciones inherentes a tratarse de un modelo murinoen un contexto de sobreexpresi%u00f3n de la %uf061-sinucle%u00edna,este estudio represent%u00f3 la primera evidencia cient%u00edficade la vinculaci%u00f3n entre la microbiota y sus metabolitosen el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa(23), posteriormente extendida a otras mol%u00e9culas (24).2.1.2. Enfermedad de Alzheimer (EA)Esta dolencia neurodegenerativa, la de mayorprevalencia (hasta el 6% de la poblaci%u00f3n mayor de 60a%u00f1os), lleva el nombre de Alois Alzheimer (1864-1915)quien la describi%u00f3 en una publicaci%u00f3n fechada en 1907.La enfermedad, que cursa con un deterioro cognitivoANALESRANFwww.analesranf.comejercen una actividad antiinflamatoria, al modular ladiferenciaci%u00f3n de los linfocitos T reguladores (mediadapor un aumento de IL-10), reducir la actividad demacr%u00f3fagos y c%u00e9lulas dendr%u00edticas y disminuir laproliferaci%u00f3n de linfocitos T citot%u00f3xicos (15). Dichosefectos locales pueden ejercerse tambi%u00e9n a distanciasobre el SNC, pues algunas de esas peque%u00f1as mol%u00e9culas,dispersadas por el torrente sangu%u00edneo, son capaces deatravesar la barrera hematoencef%u00e1lica y de ejercer suefecto sobre neuronas y c%u00e9lulas gliales (9). As%u00ed, en elcaso de enfermedades neurales de naturalezaautoinmune e inflamatoria, como la esclerosis m%u00faltiple,se comprob%u00f3 un efecto beneficioso de derivados delamino%u00e1cido tript%u00f3fano, v%u00eda la acci%u00f3n de la triptofanasabacteriana y modificaciones enzim%u00e1ticas adicionalesque generan ligandos reconocidos por los receptores dearilos hidrocarbonados (AHR) en los astrocitos, con elresultado de una reducci%u00f3n de la neuroinflamaci%u00f3nasociada a la enfermedad en un modelo animal (19).En los %u00faltimos a%u00f1os hay un inter%u00e9s creciente en lacapacidad de ves%u00edculas extracelulares (ECvs) demembrana, generadas naturalmente en todos losorganismos vivos, para actuar como veh%u00edculos de lase%u00f1alizaci%u00f3n intercelular, tanto en condicionesfisiol%u00f3gicas como patol%u00f3gicas. La microbiota intestinales una de las fuentes m%u00e1s abundantes de ECvs,pudiendo %u00e9stas transportar tanto metabolitos comopeque%u00f1os RNAs reguladores y prote%u00ednas (20-22). Comose comentar%u00e1 m%u00e1s adelante, las ECvs son consideradastambi%u00e9n potenciales veh%u00edculos para la propagaci%u00f3n delos agregados amiloides.Los efectos beneficiosos de los metabolitos arribaindicados se ven alterados de manera significativa enla disbiosis que suele estar cl%u00ednicamente asociada a lasenfermedades neurodegenerativas, pudiendo por elcontrario tener un efecto promotor de la progresi%u00f3n de%u00e9stas (15). Paso a continuaci%u00f3n a pormenorizar esarelaci%u00f3n ambivalente entre metabolitos microbianos yneurodegeneraci%u00f3n en el contexto de tres de lasenfermedades con mayor prevalencia e impactosociosanitario.2.1.1. Enfermedad de Parkinson (EP)Esta enfermedad neurodegenerativa, descrita por vezprimera en 1817 por el m%u00e9dico ingl%u00e9s que le da nombre,James Parkinson (1755-1824), comprende un conjuntode patolog%u00edas relacionadas con la agregaci%u00f3n de laprote%u00edna sin%u00e1ptica %uf061-sinucle%u00edna en diversas %u00e1reascerebrales, en especial en zonas del mesenc%u00e9falo comola substantia nigra (pars compacta), formando losdenominados cuerpos de Lewy en neuronasdopamin%u00e9rgicas. Sus s%u00edntomas implican disfuncionesmotoras y, en fases avanzadas, cognitivas. Es la segundaenfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia(hasta un 1% de los mayores de 60 a%u00f1os) (11).De la microbiota como %u201ccisne negro%u201d: El extra%u00f1o caso de losamiloides bacterianos y la neurodegeneraci%u00f3nRafael Giraldo Su%u00e1rez85 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 83-96