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prote%u00ednas de bromodominio y dominio extra-terminal(BET), conocidos como inhibidores de BET (iBET) quehan demostrado una gran capacidad para remodelar lacromatina (12). La familia BET, que incluye entre otrosBRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, posee un bromodominio quereconoce las lisinas acetiladas, lo que lleva a cambiosen la estructura de la cromatina y a la posterioractivaci%u00f3n transcripcional al reclutar factores detranscripci%u00f3n. Las prote%u00ednas BET desempe%u00f1an rolesfundamentales en el control de la expresi%u00f3n deoncogenes al regular no solo los promotores cl%u00e1sicos delos genes sino tambi%u00e9n %u201cenhancers%u201d, regionesreguladoras a distancia de oncogenes cr%u00edticos como elomnipresente MYC. Inicialmente identificados en elcarcinoma de l%u00ednea media NUT, donde el gen NUT sefusiona con BRD4 o BRD3, los inhibidores de BET comomolibresib se usan para este c%u00e1ncer y otros tumorespedi%u00e1tricos (20). Esta l%u00ednea de investigaci%u00f3n empez%u00f3 conel primer inhibidor de BET denominado JQ1 que induc%u00edala represi%u00f3n de oncogenes. Un compuesto que fuemejorado qu%u00edmicamente en la forma de TEN-010 en losensayos cl%u00ednicos actuales. Se est%u00e1n evaluando tambi%u00e9ncombinaciones con inmunoterapias, como usar el iBETZEN-3694 con nivolumab o pembrolizumab. La utilidadde los iBET podr%u00eda darse tambi%u00e9n superando laresistencia a los inhibidores de quinasas de receptor detirosina, una versatilidad que tambi%u00e9n ha propiciado eluso de iBETs con inhibidores de MEK o inhibidores dePARP de forma sin%u00e9rgica. Como se ha descrito con otrosf%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos anteriores, tambi%u00e9n han surgidodesestabilizadores como PROTACs y %u201cpegamentosmoleculares%u201d contra las prote%u00ednas de BET, como ARV771, QCA570, dBET6, FHD-609 y CFT8634 que muestraneficacia antitumoral, especialmente en modelosprecl%u00ednicos de leucemia linfobl%u00e1stica aguda de c%u00e9lulasT, en el sarcoma sinovial y en tumores s%u00f3lidos SMARCB1-negativos. Una nueva v%u00eda farmacol%u00f3gica antitumoralque ha despertado un gran inter%u00e9s acad%u00e9mico eindustrial.Aunque no estrictamente clasificados comof%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos, cabe mencionar tambi%u00e9n loscompuestos que interfieren con el metabolismoasociados a mutaciones en genes epigen%u00e9ticos. Ser%u00eda elcaso de las mutaciones de ganancia de funci%u00f3n en lasisocitrato deshidrogenasas IDH1 y IDH2 (enzimas queeventualmente regulan los patrones de metilaci%u00f3n delADN y las histonas). Estas alteraciones son frecuentesen gliomas de bajo grado y LMA ocasionando unasobreproducci%u00f3n de 2-hidroxiglutarato, un potenteinhibidor competitivo de diversas dioxigenasas queatenuan la actividad de enzimas como las desmetilasasde histonas y desmetilasas de ADN, afectando lametilaci%u00f3n global de estas dianas y promoviendo laprogresi%u00f3n del c%u00e1ncer. Para contrarrestar esto, se handesarrollado varios inhibidores de las IDHs comoenasidenib, vorasidenib e ivosidenib, recientementeaprobados para pacientes con leucemiaUna tercera diana de f%u00e1rmacos que actuan a nivelde las modificaciones de las histonas ser%u00edan losinhibidores de histona desmetilasa (iHDMi). Los m%u00e1sdesarrollados poseen como diana la lisina-espec%u00edficahistona desmetilasa KDM1A/LSD1 que se encuentraalterada en varias malignidades hematopoy%u00e9ticas ytumores s%u00f3lidos de diversos tipos. KDM1A/LSD1 act%u00faaprincipalmente como un correpresor transcripcional,desmetilando H3K4me1/2, un marcador demodificaci%u00f3n de histonas asociado a la activaci%u00f3n de laexpresi%u00f3n gen%u00e9tica. La inhibici%u00f3n de KDM1A/LSD1 hademostrado inducir la reprogramaci%u00f3n celular en lasc%u00e9lulas iniciadoras del tumor ya que regula el equilibrioentre renovaci%u00f3n y diferenciaci%u00f3n de las c%u00e9lulas madre.Por tanto es un f%u00e1rmaco de especial inter%u00e9s en tumoresquimioresistentes debido a su capacidad de atacar lasc%u00e9lulas madre cancerosas. Los ensayos cl%u00ednicos queeval%u00faan inhibidores de KDM1A/LSD1, incluyendoiadademstat, pulrodemstat y seclidemstat hanmostrado resultados prometedores (8). Pulrodemstatmostr%u00f3 una actividad antitumoral alentadora,especialmente en pacientes con neoplasiasneuroendocrinas y c%u00e1ncer de pulm%u00f3n de c%u00e9lulaspeque%u00f1as; seclidemstat demostr%u00f3 actividad enpacientes con sarcomas avanzados, especialmente ensarcoma de Ewing; y Iadademstat, solo y encombinaci%u00f3n con el desmetilante del ADN azacitidina,mostr%u00f3 actividad cl%u00ednica en pacientes con LMArecurrente/refractaria, un grupo de especial riesgocl%u00ednico.Existe %u201cfuego cruzado%u201d entre f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticosy la funci%u00f3n de desmetilaci%u00f3n proteica de KDM1A/LSD1se extiende m%u00e1s all%u00e1 de las histonas, incluyendo la ADNmetiltransferasa DNMT1, estabilizando a la misma paramantener la metilaci%u00f3n global del ADN. En este sentidoiDNMTs e inhibidores de KDM1A/LSD1 estan siendoevaluados en combinaci%u00f3n en varios ensayos cl%u00ednicos defase I/II, particularmente en malignidadeshematol%u00f3gicas. De igual forma que el resto de f%u00e1rmacosepigen%u00e9ticos, los estudios precl%u00ednicos han demostradoque la inhibici%u00f3n de KDM1A/ LSD1 mejora la eficaciaterap%u00e9utica de la inmunoterapia, lo que hadesencadenado el inicio de varios ensayos cl%u00ednicosusando esta estrategia en neoplasias con respuestaslimitadas al tratamiento inmune, como ser%u00eda el c%u00e1ncerde pulm%u00f3n de c%u00e9lulas peque%u00f1as. Una %u201cvuelta de tuerca%u201dfinal es el desarrollo a partir de qu%u00edmica computacionalde innovadores inhibidores duales de HDACKDM1A/LSD1 como el agente JBI-802, que demuestranactividad antitumoral sin%u00e9rgica en modelos murinos loque ha motivado el inicio de diversos ensayo cl%u00ednicos defase I/II en tumores s%u00f3lidos avanzados.Finalmente, el %u00faltimo grupo de f%u00e1rmacosepigen%u00e9ticos supone un cambio de paradigma ya que noinhiben prote%u00ednas con acci%u00f3n enzim%u00e1tica sino prote%u00ednasque se unen a modificaciones de las histonas: ser%u00eda elcaso de los compuestos farmacol%u00f3gicos dirigidos a las14ANALESRANFwww.analesranf.comEpigenetic and Epitranscriptomic Pharmacological CompoundManel Esteller BadosaAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19