Page 13 - Demo

se incorporan al ADN durante la replicaci%u00f3n, lo que llevaa la generaci%u00f3n irreversible de aductos covalentesDNMT-ADN. Este proceso resulta en la p%u00e9rdida pasiva demetilaci%u00f3n de citosina en las c%u00e9lulas hijas a medida quese van produciendo divisiones celulares,desencadenando tanto respuestas de da%u00f1o al ADN yapoptosis, especialmente a concentraciones elevadas,como reactivaci%u00f3n de genes supresores tumorales, a lasconcentraciones m%u00e1s bajas y mantenidas en el tiempousadas actualmente en la cl%u00ednica. Tanto azacitidinacomo decitabina han sido aprobadas para tratardiversos c%u00e1nceres hematol%u00f3gicos, incluyendo s%u00edndromemielodispl%u00e1sico, leucemia mieloide aguda y leucemiamielomonoc%u00edtica juvenil, donde suelen ser eltratamiento de elecci%u00f3n (8).Sin embargo, estos inhibidores de DNMTs de primerageneraci%u00f3n tienen limitaciones, como la comentadafalta de selectividad de objetivo, adem%u00e1s de ciertafarmacocin%u00e9tica desfavorable y efectos en otrasprote%u00ednas. Para superar estos desaf%u00edos, losinvestigadores han desarrollado iDNMTs de segundageneraci%u00f3n como guadecitabina, un prof%u00e1rmaco de ladecitabina con mayor estabilidad molecular y captaci%u00f3npor las c%u00e9lulas cancerosas. Adem%u00e1s, un nov%u00edsimoinhibidor de DNMT1 no nucle%u00f3sido, reversible yselectivo para esta enzima, llamado GSK3685032, hamostrado resultados prometedores en modelosprecl%u00ednicos de leucemia mieloide aguda (LMA),demostrando mejor tolerabilidad y mayor actividadhipometilante del ADN que los f%u00e1rmacos de primerageneraci%u00f3n (13).En adici%u00f3n a sus efectos anticancer%u00edgenos directos,los f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos tambi%u00e9n tienen el potencialde incrementar la sensibilidad a otras terapiasantineopl%u00e1sicas, abriendo nuevas v%u00edas para su uso entumores s%u00f3lidos donde podr%u00edan resensibilizar a estasneoplasias. Adem%u00e1s, las terapias combinadas de losf%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos con agentes inmunomoduladorespodr%u00edan superar las limitaciones en la inmunoterapia alreactivar genes silenciados en las c%u00e9lulas cancerosas,causando que los tumores sean m%u00e1s visibles para elsistema inmunol%u00f3gico (incremento de exposici%u00f3n deant%u00edgenos c%u00e1ncer- espec%u00edficos). Esto ha impulsadoensayos cl%u00ednicos numerosos que prueban como suadici%u00f3n a inhibidores de puntos de controlinmunol%u00f3gicos, mejora la respuestas de diversostumores s%u00f3lidos a estos regimenes de inmunoterapia(14). Estos enfoques innovadores ofrecen esperanzapara mejorar las estrategias de tratamiento del c%u00e1ncerque van m%u00e1s all%u00e1 de la immunoterapia, y podr%u00edantambi%u00e9n incrementar la tasa de respuesta a agentesalquilantes del ADN y a la terapia antihormonal.La segunda gran familia de f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticostiene como diana las histona desacetilasas (HDACs). Losinhibidores de histona desacetilasa (HDACi)desempe%u00f1an un papel crucial en la conformaci%u00f3n delmicroambiente epigen%u00f3mico celular, influenciando la12ANALESRANFwww.analesranf.comEpigenetic and Epitranscriptomic Pharmacological CompoundManel Esteller BadosaAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19expresi%u00f3n g%u00e9nica al modular la accesibilidad de lacromatina actuando a nivel de la acetilaci%u00f3n dehistonas. Este estado de acetilaci%u00f3n, controlado por lashistona acetil transferasas (HATs) y las histonadesacetilasas (HDACs), afecta la actividad de lacromatina y determina como factores de transcripci%u00f3n,coactivadores y correpresores pueden unirse a lamisma, regulando la expresi%u00f3n gen%u00e9tica. Las HDACs,clasificadas usualmente en cuatro clases, incluyenprote%u00ednas dependientes de zinc y enzimas de la clase III(sirtuinas) que utilizan NAD+ como cofactor para suactividad catal%u00edtica. Los inhibidores de HDACinterfieren con la actividad de las HDACs, evitando ladesacetilaci%u00f3n de lisina y promoviendo un estadohiperacetilado, lo que resulta en una estructura decromatina m%u00e1s relajada propicia para la activaci%u00f3ntranscripcional, es decir, para devolver la expresi%u00f3n degenes supresores tumorales silenciados en c%u00e1ncer. Noobstante, es importante indicar que las HDACs tienenm%u00faltiples sustratos proteicos no histonas, ampliando elimpacto de los inhibidores de HDAC para incluir otrasprote%u00ednas, incluyendo factores de transcripci%u00f3n quetambi%u00e9n podr%u00edan ser beneficiosos para su efectoantitumoral.Los inhibidores de HDAC de primera generaci%u00f3naprobados para su uso cl%u00ednico fueron el vorinostat y elromidepsin, utilizados de inicio en el tratamiento dellinfoma cut%u00e1neo de c%u00e9lulas T (CTCL). Vorinostat recibi%u00f3la aprobaci%u00f3n en 2006 para el tratamiento de CTCL,respaldado por ensayos que demostraron una tasa derespuesta objetiva del 31%. Romidepsin sigui%u00f3 en 2009con una respuesta similar (34%) y tambi%u00e9n recibi%u00f3aprobaci%u00f3n para el tratamiento del CTCL (8). Lacombinaci%u00f3n de inhibidores de HDAC con otrosf%u00e1rmacos anticancer%u00edgenos ha mostrado efectossin%u00e9rgicos, como se ha comentado previamente para losiDNMTs, lo que ha llevado a estudios que eval%u00faan supotencial como moduladores iniciales para lainmunoterapia. Bloqueantes de HDACs como vorinostat,en combinaci%u00f3n con inhibidores de puntos de controlinmunol%u00f3gicos, generan una mayor infiltraci%u00f3n dec%u00e9lulas T en los tumores (un efecto muy deseable) y hanincrementado las tasas de supervivencia en diversosmodelos precl%u00ednicos.La irrupci%u00f3n de los inhibidores de HDAC de segundageneraci%u00f3n como belinostat y chidamida, ha mostradotambi%u00e9n resultados muy esperanzadores. Belinostatrecibi%u00f3 la aprobaci%u00f3n acelerada en 2014 para el linfomade c%u00e9lulas T perif%u00e9ricas (LCTP) recurrente/refractario,donde exist%u00eda muy escaso arsenal terap%u00e9utico, mientrasque chidamida obtuvo la aprobaci%u00f3n para LCTP y c%u00e1ncerde mama avanzado con HER2 negativo y receptoreshormonales positivos (8). Nuevos inhibidores de HDACscomo entinostat, con selectividad para miembrosespec%u00edficos de la subfamilias de HDACs, han mostradotambi%u00e9n resultados cl%u00ednicos prometedores. Y lacombinaci%u00f3n de los inhibidores de HDAC, azacitidina a