Page 18 - Demo

ANALESRANFwww.analesranf.combases como m1A y m3C al inhibir tambi%u00e9n lasdesmetilasas ALKBH2 y ALKBH3 espec%u00edficas de estasmarcas. El %u00e1cido meclofen%u00e1mico, previamenteidentificado como anti-inflamatorio, es tambi%u00e9n unbuen candidato para inhibir espec%u00edficamente FTO. Laforma %u00e9ster et%u00edlico de este %u00e1cido aumenta los nivelesde m6A en el ARNm y reduce la proliferaci%u00f3n en cultivoscelulares de diversos tipos tumorales. En modelosmurinos su eficacia ha sido revelada en glioblastoma,uno de los tumores con peor pron%u00f3stico. El cribado demuchas mol%u00e9culas fluorescentes con estructurassimilares al %u00e1cido meclofen%u00e1mico revel%u00f3 que lafluoresce%u00edna y dos derivados con mejor permeabilidadcelular inhib%u00edan selectivamente la desmetilaci%u00f3n dem6A mediada por FTO. Nuevos inhibidores de FTO, y engeneral para las subfamilias de desmetilasas ALKB, sehan obtenido recientemente explorando el sitio deuni%u00f3n de nucle%u00f3tidos al Fe(II)/2-oxoglutarato. Esteoncometabolito se produce en niveles elevados en lasc%u00e9lulas de glioma y leucemia con mutaciones en lasisocitrato deshidrogenasas 1/2 (IDH1/2) por lo quepodr%u00eda originar el primer ejemplo de medicina deprecisi%u00f3n gen%u00f3mica para un f%u00e1rmacoepitranscript%u00f3mico. Estos compuestos tambi%u00e9nreaccionan contra prote%u00edna- desmetilasas como PHD2 yJMJD2A, logrando as%u00ed la inactivaci%u00f3n de familiasepigen%u00f3micas y epitranscript%u00f3micas diversas. Dosnov%u00edsimos inhibidores de FTO son FB23 y FB23-2 que sehan dise%u00f1ado a partir de la estructura del sitio catal%u00edticode la prote%u00edna. Aunque ambos compuestos soninhibidores claros de FTO in vitro, el compuesto FB23-2 muestra una mayor capacidad antitumoral en modelosprecl%u00ednicos con l%u00edneas celulares transformadas e inducela diferenciaci%u00f3n celular, un fen%u00f3meno com%u00fanmenteobservado para la mayor%u00eda de f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos yepitranscript%u00f3micos. Esta reprogramaci%u00f3n celular por elf%u00e1rmaco es especialmente evidente en leucemias. Anivel molecular, el bloqueo de la desmetilaci%u00f3n de m6Acon el tratamiento por FB23-2 ocurre en los ARNmensajeros de m%u00faltiples oncogenes. Finalmente, la%u00faltima hornada de agentes inhibidores de ladesmetilaci%u00f3n de m6A ha venido de la mano de lastecnolog%u00edas de cribados de alto rendimiento. De estaforma se han caracterizado varios compuestosselectivos para la inhibici%u00f3n de FTO que incrementanlos niveles de m6A en diversas dianas de la prote%u00edna FTOen los ARN mensajeros. El inicio de los primeros ensayoscl%u00ednicos con inhibidores de FTO se est%u00e1 planteando parael pr%u00f3ximo a%u00f1o.6. CONCLUSIONES Y EXPECTATIVAS%u201cEl Libro de la Vida%u201d tiene m%u00faltiples cap%u00edtulos y diversasformas de escritura. De la secuenciaci%u00f3n del ADNhumano, de la descodificaci%u00f3n de nuestro genoma, senos dijo que era el libro entero. Las investigaciones enesta marca. La marca m6A en el ARN como diana de losf%u00e1rmacos epitranscript%u00f3micos se ilustra en la Figura 2.Al existir una sobreactivaci%u00f3n en general de las m6ARNA metiltransferasas METTL3- METTL4, las primerasdianas de investigaci%u00f3n farmacol%u00f3gica parecen claras.Estudios previos que emplearon tecnolog%u00eda CRISPR-Cas9demostraron que la manipulaci%u00f3n gen%u00e9tica paradisminuir la enzima METTL3 reduce la proliferaci%u00f3ncelular, especialmente en leucemia. Como resultado,varios laboratorios acad%u00e9micos y farmac%u00e9uticos, as%u00edcomo empresas biotecnol%u00f3gicas han abierto variasl%u00edneas de estudio en este campo. Las pionera en elsector privado fueron STORM Therapeutics en el ReinoUnido y Gotham Therapeutics y Accent Therapeutics enEstados Unidos. Todas ellas han generado diversosinhibidores de METTL3 de uso en etapas precl%u00ednicas,listos para pr%u00f3ximos ensayos cl%u00ednicos de fase I. Destacarun paso m%u00e1s por parte de STORM Therapeutics, cuyoinhibidor de METTL3 denominado STM-2457 (26) ya haentrado en 2022 en el primer ensayo cl%u00ednicos de fase I.Un compuesto con eficacia probada en modelosprecl%u00ednicos de leucemia mieloide aguda tanto endistintos modelos murinos como en xenotrasplantesderivados de pacientes con c%u00e1ncer.La siguiente generaci%u00f3n de f%u00e1rmacos actuando anivel de m6A procedente de los laboratorios p%u00fablicosest%u00e1 a la vuelta de la esquina. Nuevos inhibidores deMETTL3- METTL14 derivados de cribados de decenas debibliotecas que comprende miles de an%u00e1logos yderivados de la adenosina, sumados a la aplicaci%u00f3n dela cristalograf%u00eda de rayos X de las prote%u00ednas implicadas,est%u00e1n identificando estos nuevos compuestos conpotencia en el rango micromolar. Estas mol%u00e9culaspueden luego modificarse en el laboratorio y, porejemplo, la porci%u00f3n de ribosa de la adenosina est%u00e1empezando a ser sustituida por sistemas de anillosalternativos para crear sustancias m%u00e1s activas en lainhibici%u00f3n. Desconocemos a%u00fan muchos de losmecanismos como estos nuevos compuestos actuar%u00e1n ysu nivel de especifidad para la enfermedad, pero lasexpectativas son m%u00e1ximas.Podemos atacar tambi%u00e9n la otra cara de la moneda,igual que hicimos bloqueando primero las histonametiltransferasas y luego las histona desmetilasas. Deesta manera, las desmetilasas de ARN, centr%u00e1ndonos enaquellas que act%u00faan a nivel de m6A, tambi%u00e9n ha sidoblanco de investigaci%u00f3n intensa (27). Muchos de estosf%u00e1rmacos son derivados de productos naturales comosucedi%u00f3 en la quimioterapia cl%u00e1sica del c%u00e1ncer. As%u00ed unaoptimizaci%u00f3n qu%u00edmica del producto natural re%u00ednapermite obtener una peque%u00f1a mol%u00e9cula inhibidora depeque%u00f1as de la m6A desmetilasa FTO. Este compuestose une de forma competitiva al centro catal%u00edtico deFTO, bloque%u00e1ndolo e incrementando globalmente losniveles de m6A en el ARNm. Su efecto puede ser m%u00e1sgeneral, quiz%u00e1s bloqueando la desmetilaci%u00f3n de otrasF%u00e1rmacos Epigen%u00e9ticos y Epitranscript%u00f3micosManel Esteller Badosa 17 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19