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En el otro lado de la ecuaci%u00f3n y fij%u00e1ndonos en lasRNA desmetilasas para m6A en el ARN, las alteracionesde FTO y ALKBH5 tambi%u00e9n se observan frecuentementeen tumores (24). En funci%u00f3n del contexto celular ygen%u00f3mico, actuan como oncogenes o supresores detumores. Papeles promotores de crecimiento ocurrenpor ejemplo en leucemia y melanoma donde lainhibici%u00f3n de FTO contribuye a reprimir la progresi%u00f3nde dichas entidades en modelos precl%u00ednicos, e inclusorestableciendo cierta sensibilidad a la inmunoterapia.Tambi%u00e9n ALKBH5 exhibe una acci%u00f3n protumorog%u00e9nica enel glioblastoma, donde su sobreexpresi%u00f3n incrementa laauto-renovaci%u00f3n y desdiferenciaci%u00f3n a trav%u00e9s de laestabilizaci%u00f3n del ARNm del factor de transcripci%u00f3nFOXM1. O en el c%u00e1ncer de mama, donde ladesmetilaci%u00f3n de ARNm de Nanog por ALKBH5incrementa el n%u00famero de c%u00e9lulas madre del c%u00e1ncer.Tambi%u00e9n las prote%u00ednas que interpretan la se%u00f1almediada por la marca m6A en el ARN contribuyen alproceso de transformaci%u00f3n celular (24). De estamanera, la familia de prote%u00ednas YTH, y las prote%u00ednasIGF2BP y hnRNPs se han asociado a distintos fenotiposde las c%u00e9lulas tumorales. Por ejemplo, YTHDF2 seencuentra sobreexpresada en el c%u00e1ncer de colon dondepromueve la estabilidad del ARNm del gen relacionadocon la met%u00e1stasis HIF-1a. Este hecho coloca a YTHDF2como una potencial diana de tratamientos antimet%u00e1stasis. YTHDF2 tambi%u00e9n se asocia, cuando sesobreexpresa, a leucemias de evoluci%u00f3n cl%u00ednica adversaal regular la vida media del transcrito del gen TNFRSFgpor tanto de la muerte celular programada. Otraprote%u00edna de uni%u00f3n a m6A, YTHDF1, suprime lapresentaci%u00f3n de ant%u00edgenos en las c%u00e9lulas dendr%u00edticas, ypor ello en el %u00e1mbito de la inmunoterapia, el bloqueofarmacol%u00f3gico de YTHDF1 mejora la eficacia de laterapia con anti- PD-L1 en modelos precl%u00ednicos dec%u00e1ncer humano.6. F%u00c1RMACOS EPITRANSCRIPT%u00d3MICOSLa importancia de las modificaciones qu%u00edmicas del ARNpara determinar la actividad celular, las alteraciones delos patrones del epitranscriptoma en distintasenfermedades y la existencia de enzimas con dominiosestructurales de cat%u00e1lisis conocidos, han propiciado unaexpansi%u00f3n enorme de la investigaci%u00f3n en f%u00e1rmacosepitranscript%u00f3micos en los %u00faltimos cinco a%u00f1os (25).Dichos compuestos se pueden dirigir contra diversas delas prote%u00ednas y modificaciones el RNA descritas, pero elmayor esfuerzo se ha concentrado en la inhibici%u00f3n delas prote%u00ednas con actividad enzim%u00e1tica que act%u00faa a nivelde la m6A del ARN. El papel crucial de la m6A enmuchos procesos biol%u00f3gicos, el ser la modificaci%u00f3n delARN m%u00e1s prevalente, junto a la existencia de perfilesde m6A an%u00f3malos vinculados al c%u00e1ncer, ha llevado a lacomunidad cient%u00edfica a focalizarse preferentemente enincluida la estabilidad del ARNm y la eficacia de latraducci%u00f3n proteica en los ribosomas. Por ejemplo,prote%u00ednas de uni%u00f3n a m6A como YTHDF1 y YTHDF2regulan la estabilidad del ARNm durante ladiferenciaci%u00f3n de c%u00e9lulas madre, afectando procesos dediferenciaci%u00f3n celular, especialmente enhematopoyesis, espermatog%u00e9nesis, neurog%u00e9nesis y lalipog%u00e9nesis. Adem%u00e1s, las prote%u00ednas anteriores, sumadasa YTHDF3 y IGF2BP1/2/3 tambi%u00e9n supervisan losprocesos de traducci%u00f3n y degradaci%u00f3n del ARN. Lareversi%u00f3n de la marca m6A en el ARN sucede por laacci%u00f3n de desmetilasas como la prote%u00edna asociada a laobesidad y masa grasa (FTO) y la hom%u00f3loga de AlkB 5(ALKBH5). Tanto la adici%u00f3n de m6A como su eliminaci%u00f3nha generado un inter%u00e9s farmacol%u00f3gico creciente en eldesarrollo de inhibidores contra las enzimas implicadasen estos procesos.5. MODIFICACIONES DEL ARN: IMPLICACIONES ENLA PATOG%u00c9NESIS DE ENFERMEDADESSi la compleja constelaci%u00f3n de modificaciones del ARNdesempe%u00f1a un papel central en la regulaci%u00f3n del ciclode actividad del ARN, modificando la diferenciaci%u00f3ncelular y el desarrollo, es l%u00f3gico suponer que elepitranscriptoma de las enfermedades humanas estar%u00e1profundamente alterado. En el campo de la patolog%u00edahumana, nuevamente el c%u00e1ncer ha supuesto la punta delanza de estas investigaciones revelando la asociaci%u00f3nentre patrones de modificaci%u00f3n del ARN an%u00f3malos ydiversas enfermedades donde en Oncolog%u00eda se harelacionado con procesos de invasi%u00f3n y met%u00e1stasis,c%u00e9lulas madres del c%u00e1ncer, evasi%u00f3n inmunol%u00f3gica yneoangiog%u00e9nesis entre otros (24).Focaliz%u00e1ndonos solamente en la modificaci%u00f3n m6Adel ARN se han observado alteraciones del patr%u00f3n globalde la misma en tumores de todo tipo y tambi%u00e9nalteraciones espec%u00edficas afectando transcritos quepromueven propiedades oncog%u00e9nicas o supresoras detumores. En este sentido, la m6A RNA metiltransferasam%u00e1s prominente, METTL3, ha sido implicada como un%u201cmotor%u201d oncog%u00e9nico en varios tipos de neoplasias, comoen la leucemia donde el complejo METTL3-METTL14juega un papel crucial en mantener la capacidad derenovaci%u00f3n de las c%u00e9lulas madre/progenitorashematopoy%u00e9ticas. La sobreexpresi%u00f3n de METTL3incrementa la traducci%u00f3n de transcritos oncog%u00e9nicoscomo los de los genes MYC, BCL2 y PTEN, fomentandola proliferaci%u00f3n de las c%u00e9lulas leuc%u00e9micas. Un papelsimilar, pero m%u00e1s modesto, jugar%u00eda tambi%u00e9n METTL14,con su papel oncog%u00e9nico dependiente de MYC. No soloen hemopat%u00edas malignas, sino que el papel de METTL3se extiende tumores solidos estimulando a la transici%u00f3nepitelio- mesenquima en la met%u00e1stasis del c%u00e1ncer,donde la desregulaci%u00f3n epitranscript%u00f3mica eleva laexpresi%u00f3n de distintos efectores mesenquimales.16ANALESRANFwww.analesranf.comEpigenetic and Epitranscriptomic Pharmacological CompoundManel Esteller BadosaAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19