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ANALESRANFwww.analesranf.comel linfoma folicular al demostrarse la mejora de lospacientes con mutaciones en EZH2 en comparaci%u00f3n conel grupo de casos con la secuencia salvaje de EZH2.Tazemestostat tambi%u00e9n recibi%u00f3 aprobaci%u00f3n acelerada en2020 para el tratamiento del sarcoma epitelioide, unsubgrupo agresivo de sarcoma que muestradependencia oncog%u00e9nica de EZH2, debido a la p%u00e9rdidade INI1/SMARCB1, un componente del complejoremodelador de la cromatina SWI/SNF que act%u00faa encontraposici%u00f3n a EZH2 (18). Se estan probando tambi%u00e9ncombinaciones en la actualidad como un ensayo de faseIII de tazemetostat m%u00e1s doxorrubicina en el entorno deprimera l%u00ednea en el sarcoma epitelioide. Tambi%u00e9ncontamos en nuestra farmacopea epigen%u00e9tica coninhibidores dobles para EZH2 y otra histonametiltransferasa (EZH1), como valemetostat, quereducen m%u00e1s H3K27me3, causando m%u00e1s muerte celulary superior eficacia antitumoral en modelos murinos deneoplasias hematol%u00f3gicas, en comparaci%u00f3n con lainhibici%u00f3n selectiva de EZH2. Los resultados positivosde un ensayo de fase II de valemetostat enleucemia/linfoma de c%u00e9lulas T del adulto hanrespaldado la reciente aceptaci%u00f3n de valemetostatcomo el primer inhibidor doble de EZH1/2 aprobadopara el tratamiento de los casos refractarios. Adem%u00e1s,la combinaci%u00f3n de valemetostat con ipilimumab, se est%u00e1estudiando en un ensayo de fase I para el tratamientode pacientes con tumores metast%u00e1sicos. Un subgrupoadicional pacientes con mayor vulnerabilidad a iEZH2ser%u00eda aquel que muestra p%u00e9rdida de BAP1, resultandoen un aumento de la expresi%u00f3n de EZH2 y elevadosniveles de H3K27me3. Ocurrir%u00eda en mesotelioma dondelas investigaciones cl%u00ednicas de tazemetostat en estaentidad maligna han observado el beneficios cl%u00ednico deestabilizaci%u00f3n de la enfermedad en el 64% de los casoscon defectos en BAP1 (19). Como en otros casos, lacombinaci%u00f3n de tazemetostat con el agente deinmunoterapia pembrolizumab podr%u00eda ser beneficiosaen diversos tipos tumorales y los ensayos cl%u00ednicos nosproporcionar%u00e1n una respuesta sobre esta cuesti%u00f3n.Adem%u00e1s de EZH2, otra histona metiltransferasas(HMTs) tambi%u00e9n han sido diana de nuevos f%u00e1rmacosepigen%u00e9ticos. Un ejemplo ser%u00eda la histona lisinametilytransferasa DOT1L, la %u00fanica H3K79metiltransferasa descrita en la literatura. La atenci%u00f3nse ha focalizado especialmente en leucemias agudasque involucran reordenaciones de otra lisinametiltransferasa (KMT2A/MLL), ya que las prote%u00ednasquim%u00e9ricas involucrando KMT2A8MLL reclutan DOT1L aloci gen%u00f3mico aberrantes, promoviendo la expresi%u00f3nect%u00f3pica de oncogenes de leucemia como HOXA9 yMEIS1. Los estudios precl%u00ednicos demuestran que elinhibidor de DOT1L pinometostat sensibiliza las c%u00e9lulasde AML pedi%u00e1tricas al tratamiento con el inhibidor demultiquinasa sorafenib, lo que podr%u00eda llevar a nuevasestrategias terap%u00e9uticas para pacientes pedi%u00e1tricosafectados por este tipo de leucemia.baja dosis y terapia endocrina ha demostrado serbeneficiosa en el c%u00e1ncer de mama resistente a terapiaantihormonal. Si adem%u00e1s le sumamos el efectoinmunomoduladores de los inhibidores de HDACs, losensayos cl%u00ednicos en curso para varios tipos de c%u00e1nceravanzado seguramente ser%u00e1n positivos en determinadossubgrupos de pacientes.Un enfoque completamente revolucionario parainhibir la actividad de las prote%u00ednas epigen%u00e9ticas, entreellas las HDACs (pero aplicable a prote%u00ednas muydiversas), implica los %u201cproteolysis-targeting chimeras%u201d(PROTACs) (15). Este acercamiento aprovechan elsistema ubiquitina-proteasoma para degradar prote%u00ednasdiana en lugar de inhibirlas. En este sentido, losPROTACs que se dirigen a HDAC6 han demostrado unaactividad antiproliferativa especial en c%u00e9lulas demieloma m%u00faltiple, una enfermedad oncol%u00f3gica a%u00fannecesitada de mejores f%u00e1rmacos. Esta aproximaci%u00f3n vam%u00e1s all%u00e1 del c%u00e1ncer, y aunque no sea el objetivo de esteart%u00edculo, tiene el potencial de modular las enzimasepigen%u00e9ticas en trastornos neurodegenerativos,enfermedades metab%u00f3licas y autoinmunidad,ofreciendo nuevas alternativas terap%u00e9uticas que antesparec%u00edan inveros%u00edmiles. Mucha investigaci%u00f3n se est%u00e1dedicando a la v%u00eda de los PROTACs en c%u00e1ncer y losresultados de estos ensayos se dar%u00e1n a conocer en lospr%u00f3ximos a%u00f1os.Sin embargo ser%u00eda magn%u00edfico poder definir subgruposde pacientes donde esperar%u00edamos una mayorsensibilidad para un f%u00e1rmaco epigen%u00e9tico determinado.Inaugurando una farmacogen%u00e9tica para iDNMTs o paralos bloqueantes de las modificaciones de las histonas.Ese futuro ya est%u00e1 en parte aqu%u00ed. Podemos pasar dereprogramadores epigen%u00e9ticos amplios a una terapiam%u00e1s espec%u00edfica basada en la presencia de mutacionesactivadoras en enzimas modificadoras del epigenoma,como la administraci%u00f3n de tazemetostat para pacientescon linfoma que albergan mutaciones en la histonametiltransferasa EZH2 (16, 17). EZH2 es la subunidadcatal%u00edtica de PRC2 y media la inactivaci%u00f3ntranscripcional mediante la trimetilaci%u00f3n de la histonaH3 en la lisina 27 (H3K27me3). EZH2 est%u00e1sobreexpresado en un amplio abanico de tumoreshumanos; lo que lleva a un aumento en H3K27me3 y larepresi%u00f3n concomitante de genes supresores de tumoresdonde esta marca %u201cdecora%u201d el promotor. El hallazgo deque los niveles elevados de EZH2 se asociaban a un malpron%u00f3stico y agresividad tumoral en diversos tipostumorales despert%u00f3 el inter%u00e9s inicial de EZH2 comoblanco antitumoral. No obstante, fue la identificaci%u00f3nde mutaciones activadoras en alrededor del 20-25% delos casos de linfoma difuso de c%u00e9lulas B y de linfomafolicular lo que definitivamente impuls%u00f3 el inter%u00e9sfarmac%u00e9utico en los inhibidores de EZH2 (iEZH2) (16,17). Un primer ejemplo de medicina de precisi%u00f3nepigen%u00e9tica. Tazemetostat, el primer iEZH2desarrollado, recibi%u00f3 su aprobaci%u00f3n en 2020 para tratarF%u00e1rmacos Epigen%u00e9ticos y Epitranscript%u00f3micosManel Esteller Badosa 13 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19