Page 11 - Demo

10ANALESRANFwww.analesranf.comEpigenetic and Epitranscriptomic Pharmacological CompoundManel Esteller BadosaAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19Una de las diferencias esenciales entre la Gen%u00e9ticay Epigen%u00e9tica del c%u00e1ncer humano es que si la secuenciagen%u00e9tica es fija y casi inamovible, la metilaci%u00f3n del ADNy la modificaci%u00f3n de las histonas son cambiosreversibles en las circunstancias adecuadas. Por lotanto, las alteraciones epigen%u00e9ticas son uno de lospuntos m%u00e1s d%u00e9biles en la armadura de la c%u00e9lula delc%u00e1ncer porque los genes supresores de tumoreshipermetilados pueden despertar de su largo sue%u00f1o conlos reg%u00edmenes de medicamentos adecuados y ejercersus funciones normales inhibidoras de crecimiento. Dosfamilias de f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos, agentesdesmetilantes del ADN e inhibidores de las histonasdesacetilasas, surgieron de inicio como los compuestosm%u00e1s prometedores en esta %u00e1rea, y otros compuestosque ten%u00edan como diana otras prote%u00ednas epigen%u00e9ticas lessiguieron. La excelente noticia es que nueve f%u00e1rmacosepigen%u00e9ticos han recibido aprobaci%u00f3n a d%u00eda de hoy parael tratamiento de subtipos de tumores humanos. Lasprincipales dianas de los f%u00e1rmacos epigen%u00e9ticos seilustran en la Figura 2.2. INTRODUCCI%u00d3N A LOS F%u00c1RMACOSEPIGEN%u00c9TICOSEn tumorog%u00e9nesis, es decir, en la formaci%u00f3n de unc%u00e1ncer, la inactivaci%u00f3n epigen%u00e9tica de genes a trav%u00e9s dela metilaci%u00f3n del ADN es una fuerza motora tanimportante como lo es la inactivaci%u00f3n por mutaci%u00f3n.Existen diversos tipos tumorales con muy pocasmutaciones y masivas lesiones epigen%u00e9ticas. Tambi%u00e9nsabemos que %u201cla puerta de entrada%u201d de muchoscarcin%u00f3genos es una alteraci%u00f3n epigen%u00e9tica inicial a laque luego se suman los defectos gen%u00e9ticos. Adem%u00e1s, sunaturaleza pl%u00e1stica se adapta a los cambios adaptativosque requiere la c%u00e9lula tumoral para sobrevivir. As%u00ed lamayor parte de investigadores aceptan que lametilaci%u00f3n del ADN, las modificaciones de las histonasy, consecuentemente, la alteraci%u00f3n de la cromatina,juegan un papel central en el c%u00e1ncer.La hipermetilaci%u00f3n de las islas CpG es tambi%u00e9n unacandidata a su tratamiento terap%u00e9utico para revertireste estado an%u00f3malo, y por ello el uso de f%u00e1rmacos queprovocan una desmetilaci%u00f3n progresiva de las mismasha sido el punto de partida de nuevas terapias. Hastala fecha, la atenci%u00f3n se ha centrado principalmente enterapias basadas en la reversi%u00f3n de la metilaci%u00f3n comoun modo de poner en marcha los genes que han sidoinactivados por metilaci%u00f3n. Esta reversi%u00f3n se controlar%u00edamediante el uso de inhibidores de las DNAmetiltransferasas (DNMTs). Sin embargo, es necesarioconsiderar si la inhibici%u00f3n de la metilaci%u00f3n del ADNresulta t%u00f3xica para las c%u00e9lulas, ya que afectar%u00eda a todoslos genes metilados (incluso los fisiol%u00f3gicos).Claramente la metilaci%u00f3n del ADN es importantedurante el desarrollo, y de hecho la p%u00e9rdida de algunade las tres DNMTs conocidas es letal en ratones,posiblemente porque la actividad de las DNMTs es vitaldurante el desarrollo embrionario. Sin embargo, pareceque podr%u00edan ser menos necesarias en adultos, ya queest%u00e1n b%u00e1sicamente destinadas al mantenimiento delestado inactivo de la parte del genoma que debepermanecer inactiva. En el contexto del adulto, lasf%u00e1rmacos que desmetilen tendr%u00edan un efecto mayor enc%u00e9lulas en proliferaci%u00f3n, como son las tumorales, queen c%u00e9lulas diferenciadas. Algunos de estos f%u00e1rmacos quedesmetilan han sido empleados durante muchos a%u00f1os,uno de ellos es la decitabina, una mol%u00e9cula muyparecida estructuralmente a la citosina pero que sediferencia de esta porque cuando es incorporada al ADNmediante la replicaci%u00f3n no puede ser convertida en 5-metilcitosina. El resultado del uso de la decitabina esuna desmetilaci%u00f3n global que resulta en unareactivaci%u00f3n de numerosos genes. El problema de lahipometilaci%u00f3n global que resulta del uso de estasf%u00e1rmacos es que podr%u00eda ocasionar defectos en laestabilidad cromos%u00f3mica. As%u00ed, el punto de partida parael dise%u00f1o de nuevas terapias basadas en la inhibici%u00f3n dela metilaci%u00f3n es el patr%u00f3n incrementado de metilaci%u00f3nen las islas CpG relacionado con c%u00e1ncer que no sedetecta en c%u00e9lulas homeost%u00e1ticas (9).Otro gran grupo de f%u00e1rmacos empleados comoagentes en estos nuevos acercamientos terap%u00e9uticoscontra el cancer son los bloqueantes de la modificaci%u00f3nde la histonas (10), particularmente los inhibidores delas actividades histona deacetilasa (11). Estoscompuestos afectar%u00edan directamente al grado deacetilaci%u00f3n de las histonas. Al menos hay cinco gruposde prote%u00ednas con actividad histona acetiltransferasa, ym%u00e1s de tres con actividad histona deacetilasa. Lainhibici%u00f3n de la actividad histona deacetilasa tienecomo consecuencia la hiperacetilaci%u00f3n de las histonas,ya que los inhibidores no act%u00faan sobre las histonasacetiltransferasa (enzima que se encarga de acetilar lashistonas). Debemos recordar que la acetilaci%u00f3n de lashistonas est%u00e1 asociada con actividad g%u00e9nica (mayoracetilaci%u00f3n, mayor transcripci%u00f3n, y al contrario). Enconsecuencia, la inhibici%u00f3n de histona deacetilasasprovoca una reactivaci%u00f3n de la actividad gen%u00e9tica.Como ocurr%u00eda con los agentes desmetilantes, elproblema es que el estado deacetilado, adem%u00e1s deestar asociado a genes supresores de tumores, tambi%u00e9nse encuentra en muchos otros genes, y por ello eltratamiento con f%u00e1rmacos inhibidoras de actividadhistona deacetilasa tiene un componente inespec%u00edfico.La mayor%u00eda de estas sustancias afecta a la proliferaci%u00f3nde tumores y, en algunos casos, influye en la muertecelular programada (apoptosis). Algunos de estosf%u00e1rmacos han sido utilizados desde hace d%u00e9cadas, comoel butirato y el fenilbutirato. Cabe decir que losproblemas que acompa%u00f1an el uso de los f%u00e1rmacos comolos inhibidores de metilaci%u00f3n y de histona deacetilasason el efecto global y la posible toxicidad.