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ANALESRANFwww.analesranf.comrequiren cambios en la estabilidad del transcrito o ensu eficiencia traduccional. Adem%u00e1s, los estudiosrecientes han empezado a demostrar sus implicacionesen diversas enfermedades humanas, destacandoespecialmente el c%u00e1ncer como sucede con los cambiosepigen%u00e9ticos. El campo de la epitranscript%u00f3micamoderna es a%u00fan muy joven, pero ya est%u00e1 dando losprimeros frutos prometedores que han mostrado quemucho ARN antes denominados %u201cestructurales%u201d (comolos mencionados ARNr y ARNt) realizan muchas m%u00e1sfunciones, que el ARN mensajero no es simplemente unpaso intermedio entre el ADN y la prote%u00edna; y que hangenerado ya un f%u00e1rmaco epitranscript%u00f3mico en unensayo cl%u00ednico contra el c%u00e1ncer.Centr%u00e1ndonos en el potencial actuar de generarf%u00e1rmacos, nos focalizaremos principalmente en la N6-metiladenosina (m6A), la modificaci%u00f3n interna m%u00e1sprevalente detectada en los ARN mensajeros (22, 23).La marca epitranscript%u00f3mica de la m6A se ilustra en laFigura 1. Su abundancia, que constituye del 0.2% al 0.6%de todas las adenosinas, asociada con el desarrollo dem%u00e9todos de detecci%u00f3n fiables y robustos de la misma,ha impulsado la investigaci%u00f3n intensa de estamodificaci%u00f3n del ARN. La modificaci%u00f3n m6A implica laadici%u00f3n de un grupo metilo en la posici%u00f3n nitr%u00f3geno-6de la adenosina por parte del heterod%u00edmero METTL3-METTL14, siendo METTL3 la subunidad catal%u00edtica yMETTL14 actuando como andamio de uni%u00f3n de ARN parael reconocimiento del sustrato. Existen otras RNAmetiltransferasas para m6A como METTL16 con especialafinidad por ARNs no codificantes. La deposici%u00f3n de m6Aen el ARNm exhibe cierto patr%u00f3n dependiente de lasecuencia del transcrito, con mayor apetencia porregiones codificantes y las regiones 3%u2019-no traducidas,especialmente justo antes del cod%u00f3n de terminaci%u00f3n.Adem%u00e1s existe una comunicaci%u00f3n cruzada con lasmarcas epigen%u00e9ticas y, por ejemplo, la trimetilaci%u00f3n dela histona H3 en la lisina 36 regula los sitios deincorporaci%u00f3n de m6A en secuencias de ADN espec%u00edficasal reclutar el complejo METTL14, habiendo sidoprobado por estudios de inmunoprecipitaci%u00f3n decromatina seguidos de secuenciaci%u00f3n masiva. LosmicroARNs, peque%u00f1os ARN no codificantes que regulantambi%u00e9n la expresi%u00f3n gen%u00e9tica y que algunosinvestigadores incluyen en el campo de la Epigen%u00e9tica,tambi%u00e9n est%u00e1n modificados por m6A. Y lo mismossucede con ARNs no codificantes m%u00e1s largos como losARN antisentido o el transcrito XIST que regula lainactivaci%u00f3n de un cromosoma X en mujeres.Y tambi%u00e9n existe una multitud de cofactores yprote%u00ednas de union al ARN que contiene m6A. Estoslectores de m6A, incluyen prote%u00ednas de la familia YTH,prote%u00ednas IGF2BP y ribonucleoprote%u00ednas nuclearesheterog%u00e9neas (hnRNP). Estas prote%u00ednas desempe%u00f1anroles fundamentales en varios aspectos de la regulaci%u00f3ng%u00e9nica post-transcripcional y el ciclo de vida del ARNm,recurrente/refractaria con mutaciones en IDH2 y IDH1,respectivamente; e ivosidenib tambi%u00e9n usado encolangiocarcinomas avanzados con mutaci%u00f3n en IDH1.Se encuentran en ensayos cl%u00ednicos para malignidadeshematol%u00f3gicas y tumores s%u00f3lidos, los inhibidores dualesde IDH1/IDH2 mutante, como vorasidenib (21) y HMPL306. Recientemente se estan incluso ensayando vacunasde p%u00e9ptidos espec%u00edficos para mutaciones en IDH, comoIDH1R132H-DC y PEPIDH1M, en tumores cerebrales.Otro ejemplo m%u00e1s de la estrategias terap%u00e9uticasdisruptivas basadas en el conocimiento del Epigenoma.4. INTRODUCCI%u00d3N A LAS MODIFICACIONES DELARN: LA EPITRANSCRIPT%u00d3MICAM%u00e1s all%u00e1 de las modificaciones epigen%u00e9ticas (entendidascomo los cambios qu%u00edmicos en el ADN y las prote%u00ednasque regulan su actividad, por ejemplo las histonas),existe un campo de creciente inter%u00e9s el campo delcontrol de la expresi%u00f3n gen%u00e9tica: el estudio de lasmodificaciones qu%u00edmicas del ARN, conocido como elEpitranscriptoma (22, 23). Conocidas en parte desdehace a%u00f1os, el reciente descubrimiento de sureversibilidad y el reconocimiento de su implicaci%u00f3n enc%u00e1ncer han avivado la investigaci%u00f3n de las mismas. As%u00edparalelamente al paradigma epigen%u00e9tico, los cient%u00edficoshan comenzado a explorar tambi%u00e9n estasmodificaciones, con el objetivo de dirigirse a ellasfarmacol%u00f3gicamente para intervenir en enfermedadeshumanas caracterizadas por epitranscriptomasan%u00f3malos. En las %u00faltimas cinco d%u00e9cadas, losinvestigadores han identificado m%u00e1s de 140modificaciones post-transcripcionales en transcritos deARN diversos. La mayor%u00eda de estos cambios afectan ARNno-codificantes altamente abundantes, como los ARNsribos%u00f3micos (ARNr) y los ARNs de transferencia (ARNt)que van m%u00e1s all%u00e1 de una funci%u00f3n puramente estructural.Sin embargo, el gran salto en este campo en los %u00faltimosdiez a%u00f1os ha sido demostrar que estas modificacionesepitranscript%u00f3micas tambi%u00e9n ocurren en el ARNmensajero (ARNm) causando importantes cambios en suactividad. En general, las bases del ARN (A, U, C, G) yel az%u00facar ribosa pueden albergar m%u00faltiplesmodificaciones qu%u00edmicas, desde procesos deisomerizaci%u00f3n de bases o edici%u00f3n hasta el uso de basesnitrogenadas altamente inusuales. Entre lasmodificaciones epitranscript%u00f3micas se encuentran laN6-metiladenosina (m6A), la N1-metiladenosina (m1A)la 5-metilcitosina (m5C) (tambi%u00e9n presente en el ADNcomo hemos descrito anteriormente), la 5-hidroximetilcitosina (hm5C), inosina (I) y la pseudouridina (%u03a8). Los %u00faltimos tiempos han visto unacaracterizaci%u00f3n m%u00e1s meticulosa de estasmodificaciones, desentra%u00f1ando su importancia en labiog%u00e9nesis y maduraci%u00f3n del ARN, su plasticidad ydinamismo y su funci%u00f3n en condiciones fisiol%u00f3gicas queF%u00e1rmacos Epigen%u00e9ticos y Epitranscript%u00f3micosManel Esteller Badosa 15 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19