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Si alteramos la Epigen%u00e9tica, se producen muchasenfermedades. En realidad toda patolog%u00eda humanatiene un componente epigen%u00e9tico. Por ejemplo, unap%u00e9rdida de metilaci%u00f3n puede provocar una exposici%u00f3nexcesiva de determinados ant%u00edgenos y originar unaenfermedad autoinmune, o una mutaci%u00f3n de genepigen%u00e9tico MeCP2 (que se une a la citosina metiladacomo un im%u00e1n) puede provocar una enfermedadneurol%u00f3gica como el S%u00edndrome de Rett (5), una de lasprincipales causas de retraso mental en mujeres y queafecta a muchas familias que luchan contra estaenfermedad. No obstante, donde m%u00e1s se ha avanzadoen el reconocimiento de la importancia de laEpigen%u00e9tica en patolog%u00eda humana es en la Oncolog%u00eda (6-8). La hipometilaci%u00f3n del ADN global contribuye alorigen de las c%u00e9lulas cancerosas mediante la generaci%u00f3nde inestabilidad cromos%u00f3mica, la reactivaci%u00f3n deelementos transponibles, la p%u00e9rdida de la indentidadcelular y la p%u00e9rdida de la impronta gen%u00e9tica. Lo m%u00e1simportante, y lo que se conoce como la %u201cparadoja dela metilaci%u00f3n del ADN%u201d, es que hay %u00e1reas locales de ADNque aumentan la metilaci%u00f3n CpG: las islas CpG delpromotor de muchos genes supresores de tumores,como p16INK4a, p15INK4b, p14ARF, MLH1, VHL o BRCA1, loque lleva a la inactivaci%u00f3n de estos factores antic%u00e1ncer(6). Desde el punto de vista de las histonas, los tumoreshumanos tambi%u00e9n presentan un c%u00f3digo distorsionado, ypara las leucemias y sarcomas, sabemos que lastranslocaciones patognom%u00f3nicas implican genes dehistona acetiltransferasas, desmetilasas,metiltransferasas y de remodelaci%u00f3n de la cromatina.Estos mismos genes modificadores de histonas yresponsables de la organizaci%u00f3n en tres dimensiones denuestro n%u00facleo tambi%u00e9n sufren mutaciones en un amplioespectro de tipos tumorales.ANALESRANFwww.analesranf.comdel extremo 5%u2019 de muchos genes y generalmente noest%u00e1n metiladas en c%u00e9lulas normales para los genes deexpresi%u00f3n ubicua. Este estado no metilado secorresponde con la capacidad de la isla CpG detranscribir sus genes asociados cuando existe presenciade los activadores de la transcripci%u00f3n necesarios. Sinembargo, hay un subconjunto de islas CpG que est%u00e1nfuertemente metiladas en los tejidos normales, y estasse asocian a menudo con genes espec%u00edficos tisulares, lal%u00ednea germinal espec%u00edfica, genes con impronta gen%u00e9tica(expresi%u00f3n monoal%u00e9lica determinada parentalmente) ylos genes que se someten a la inactivaci%u00f3n de uncromosoma X en las mujeres. Adem%u00e1s, las secuenciasrepetitivas gen%u00f3micas tambi%u00e9n est%u00e1n muy metiladaspara provocar su silenciamiento y los %u201csaltos%u201d entrecromosomas. As%u00ed, el mantenimiento de este estado demetilaci%u00f3n puede tener un papel en la protecci%u00f3n de laintegridad del ADN mediante la prevenci%u00f3n de lainestabilidad cromos%u00f3mica.La metilaci%u00f3n del ADN no es una marca epigen%u00e9ticaaislada. A menudo se asocia con modificacionesqu%u00edmicas en las colas N-terminales de las prote%u00ednasllamadas histonas (e incluso en amino%u00e1cidos localizadosm%u00e1s internamente) (4). A%u00f1os atr%u00e1s consideradas solosimples prote%u00ednas empaquetadoras del ADN, las histonasahora ocupan un lugar central como dep%u00f3sitos deinformaci%u00f3n epigen%u00e9tica a trav%u00e9s de un complejoconjunto de modificaciones post-traduccionales comola acetilaci%u00f3n y metilaci%u00f3n de la lisina, arginina yfosforilaci%u00f3n de la serina, entre muchas otras m%u00e1sinfrecuentes (por ejemplo la citrulaci%u00f3n). Se hapropuesto que los diferentes patrones demodificaciones presentados en las colas de las histonasforman un %u201cc%u00f3digo de histonas%u201d que determina laactividad del gen, usando el paralelismo del c%u00f3digogen%u00e9tico.F%u00e1rmacos Epigen%u00e9ticos y Epitranscript%u00f3micosManel Esteller Badosa 9 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 7-19Figura 1. Ilustraci%u00f3n de las modificaciones qu%u00edmicas del ARN, ARN y las histonas que determinan la actividad del genoma