Page 35 - Demo

283ANALESRANFwwwanalesranfcomNuevosconocimientossobreelpapelclavedelasvesículasextracelularesenlaenfermedaddehígadograsonoalcohólicaIrmaGarcía-MartínezRosaAlénetalANREALACADFARMVOL88Nº3(2022)·PP312Hep-VEsimplicadasenlaangiogénesisLaangiogénesisesunacaracterísticapatológicadelaEHNAyjuegaunpapelcentralenlaprogresióndelaenfermedadhaciaestadiosmásavanzadosSinembargolosmecanismosmolecularesydeseñalizaciónqueinducenlaangiogénesisasícomoel vínculopotencialentrelalipotoxicidad ylaangiogénesissiguensinentendersecompletamenteElestudiopublicadoporPovero ycolaboradoresnosproporcionaevidenciasdequeloshepatocitoslipotóxicossobrecargadosde AGLsaturadossecretanseñalesproangiogénicas(55)EstosautoresidentificaronHep-VEscargadasconVanin-1(VNN1)unaectoenzimaepitelialconpropiedadesreconocidasenlamigraciónyadherenciacelular,queinducíanlamigracióndecélulasendotelialesylaformacióndetubosvascularesdosprocesosnecesariosparalaangiogénesisCabedestacarquelas VEssecretadasporcélulasHepG2deficientesen VNN1 fracasaroneninducirlamigracióndecélulasendotelialesylaformacióndetubosendotelialesAsimismolaadministracióndesiRNAdirigidosa VNN1aratonesalimentadosconunadietadeficienteenmetioninaycolinaprotegiócontralaangiogénesispatológicainducidaporlaEHNAenelhígadoEnconjuntoestoshallazgosdescribenunmecanismoquevinculalalipotoxicidaddeloshepatocitosconlaangiogénesiseidentificaunapotencialdiana terapéuticaparadesarrollarnuevasestrategiasantiangiogénicasparaeltratamientodelaEHNAasícomounbiomarcadorcirculantededañohepático313Hep-VEsimplicadasenlafibrosisLasHSCsdesempeñanunpapelcrucialdurantela fibrosishepáticaenlaEHGNAavanzada(56)EneldesarrollodelaesteatosishepáticalasHSCsseactivanyexpresanvariosmarcadoresde fibrosiscomoel fatorTGF-b(delinglés transforming growthfactor b),TIMP-1yTIMP-2(delingléstissueinhibitorofmetalloproteinases1and2)yMMP2(delinglésmatrix-metalloproteinase-2)(57)SinembargoeldesencadenantedelaactivacióndelasHSCsenlaEHGNAaúnestásiendoinvestigadoLosestudiosquesemencionanacontinuaciónsugierenquelas VEspuedendesempeñarfuncionesimportantesenlacomunicaciónentreloshepatocitosylasHSCsdurantelaprogresióndesimpleesteatosisaEHNAylasidentificancomoposiblesdianasmolecularesparaterapiasantifibróticasEnotroestudioPoveroycolaboradoresdemuestranmediantelainduccióngenesprofibrogénicoscomoelcolágeno-Ilaα-actinadelmúsculolisoyTIMP2conjuntamenteconrespuestasdeproliferaciónquimiotaxis ycicatrizacióndeheridasquelas VEsderivadasdehepatocitoscargadosdelípidosseinternalizanenlasHSCsinduciendoelcambiofenotípicodecélulasquiescentesaactivadaspasonecesarioparaeldesarrollodelafibrosishepática(55)EstosautoresademásdeterminaronqueestoscambiosibanhibidoresdeROCK1AsimismoencontraronquelainhibicióndeROCK1enratonesconEHNAconducíaaunareduccióndelosnivelesdeVEscirculantesloqueibaasociadoamenordañohepáticoinflamaciónyfibrosisPorotroladoGuo ycolaboradoresrealizaronunestudioqueproporcionadatossobreelmecanismoporelcuallasHep-VEslipotóxicaspuedenregularlaadhesióndelosmonocitosdesangreperiféricaalasLSECsysureclutamientoyretenciónenelhígadodurantelaEHNA(52)Estosautoresdescubrieronquelaintegrinab1(ITGb1)unamoléculadeadhesióncelularaltamenteexpresadaenloshepatocitosjuegaunpapelimportanteenlaprogresióndelaEHNAEldañolipotóxicoenloshepatocitosactivalaITGb1 y facilitasu tráficoendocítico ysuliberaciónen VEspromoviendoasílaadhesióndelosmonocitosalasLSECeventoesencialenlainflamaciónhepáticaTambiéndemostraronqueelbloqueodeITGb1enratonesalimentadosconunadietaFFCmejoralainflamaciónlaslesiones yla fibrosisdelhígadoPor tantoestosautoresproponenquereducirlacapacidaddelasLSECparareclutarmonocitosproinflamatoriosdañinosmediantelainhibicióndeITGb1puedeservircomounaestrategiaterapéuticaantiinflamatoriaparacombatirlaEHNAPorotroladoCannito ycolaboradoresprobaronquelasVEssecretadasporloshepatocitoscargadosdegrasaqueexperimentanlipotoxicidadpuedenactivardirectamenteelsistemainflamasomaNLRP3(delinglésnucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3)tantoenhepatocitoscomoenmacrófagosloqueresultaenlaactivacióndelacaspasa1yproduccióndepro-interleuquina-1β(IL-1β)ypro-interleuquina-18loquefinalmenteconduceaunaliberaciónsignificativadeIL-1β(53)DadoquesehasugeridoquelaliberacióndeVEsporlascélulaslipotóxicasylaposterioractivacióndelinflamasomaNLRP3contribuyenalaprogresióndelaEHGNAestosdatosdestacanlaexistenciadeunnovedosovínculoentrelalipotoxicidadylasrespuestasinflamatoriasCabemencionar tambiénelestudiorecienterealizadoporLiu ycolaboradoresquemuestraqueloshepatocitoslipotóxicosliberanexosomasenriquecidosenelmiR-192-5pqueactivanalosmacrófagosproinflamatoriosyproducenunainflamaciónhepáticaatravésdelaregulaciónnegativadelavíadeseñalizaciónRictor/Akt/FoxO1(54) AdemásenpacientesconEHGNAlosnivelesséricosdemiR-192-5psecorrelacionaronpositivamenteconlainflamaciónhepáticaylaprogresióndelaenfermedadIgualmentelosnivelesséricosdemiR-192-5pyelnúmerodemacrófagosM1asícomolosnivelesdeexpresióndemediadoresproinflamatorioshepáticossecorrelacionaronconlaprogresióndelaenfermedadenlaEHGNAinducidaporunadietaaltaengrasasycolesterol(HFHCDdelingléshigh-fat,high-cholesteroldiet)enratasPortantoesteestudioproponeelmiR-192-5pexosómicoséricocomopotencialbiomarcadornoinvasivoydianaterapéuticaparalaEHNA