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comparaciónconlosratonesdetiposalvajeEnotroestudioKakazu ycolaboradoresdemostraronquelasHep- VEsliberadas traslaestimulaciónconpalmitatoestabanenriquecidasenceramidaC160unaespecielipídicabioactivageneradaapartirdelpalmitato(51)LosHep-VEsenriquecidosconceramidaC160seliberabandesdeloshepatocitosdañadosenrespuestaalalipotoxicidadunefectomediadoporunaproteínasensoradeestrésenelRElaIRE1α(delinglésinositolrequiringenzyme1α)LasVEsinducidasporeltratamientoconpalmitatoademásconteníanesfingosina1-fosfato(S1P,delingléssphingosine1-phosphate)unmetabolitodelaceramidaqueactivasureceptorenlosmacrófagosporloquetambiénactuabancomoquimioatrayantesdeestosIgualmenteestosautoresevidenciaronunaumentodeceramidaC160enlasangrederatones yhumanosconEHNAEnresumenestosdatosproporcionanunaasociaciónmecanísticaentreelestréslipotóxicodelRE ylapatogénesisdelaenfermedada travésdelas VEs ysugierenqueelcontenidodeceramidaC160 yS1Penlas VEspodríausarsecomobiomarcadorenpacientesconEHNAEnlamismalíneaHirsova ycolaboradorespublicaronqueantelasobrecargadelípidos tóxicosloshepatocitospuedeniniciarlacascadadeseñalizacióndelaproteínahomólogaC/EBP(CHOP,delinglésC/EBPhomologousprotein) /receptordemuerte 5(DR5delinglésdeathreceptor 5)/caspasa-8/caspasa-3queresultaenlaactivacióndelaproteínaquinasaasociadaaRho1(ROCK1delinglésRho-associatedproteinkinase1) ylaliberaciónde VEsqueexpresan TRAILensusuperficie(31)Estas VEsalllevar TRAILensusuperficieerancapacesdeactivarmacrófagosderivadosdelamédulaóseaderatónhaciaunfenotipoinflamatorio(M1)atravésdelaseñalizaciónmediadaporel factornuclear kb(NFkbdelinglésnuclear factor-kb)Losautores tambiéndemostraronquelaliberacióndeHep-VEsy,porlotantolaactivacióndelosmacrófagosdisminuíaalinactivarlavíadeseñalizacióndeDR5oalusarin31PapelclavedelasHep-VEsenlaprogresióndeEHGNAaEHNAComohemosmencionadoanteriormentehayvarioseventosclaveestrechamenteinterconectadosqueestáninvolucradosenlaprogresióndeEHGNAaEHNAtalescomolainflamaciónlafibrosislaapoptosisdehepatocitosylaangiogénesisalteradaTodosestossignosestánrelacionadosconlalipotoxicidadasociadaalSMquedesencadenalaproducción yliberaciónde VEsporelhígado(45)AcontinuaciónrevisaremosendetallevariosestudiosquerecopilanelpapeldelosHep-VEsproinflamatoriosproangiogénicos yprofibróticoscomomediadorespatogénicosdurantelalipotoxicidadenlaEHGNA(Figura2)311Hep-VEsimplicadas enlainflamacióndelhígadoElreclutamientodemacrófagosenelhígadocontribuyealarespuestainflamatoriadurantelaEHNA(49)Sinembargonoestáclarocómolalipotoxicidaddeloshepatocitospromuevelaquimiotaxislaactivaciónylainflamaciónhepáticadelosmacrófagossiendo todosestosprocesospatogénicosesencialesenlaprogresióndelaEHGNAIbrahim ycolaboradoresdemostraronquelaseñalizaciónlipotóxicaproapoptóticadesencadenadaporlaMLK3(delinglésmixedlineagekinase3)inducelaliberacióndeHep-VEsproinflamatoriasenriquecidasenunpotenteligandoelCXCL10(delinglésC-X-Cmotifchemokineligand10)queasuvezconducealaquimiotaxisdelosmacrófagosalhígadopudiendoactivaralasKCsdurantelaprogresióndelaEHNA(50)AdemáslosratonesdeficientesenMLK3alimentadosconunadietaricaengrasas fructosaycolesterol(dietaFFCdelinglésfat-fructose-andcholesterolenricheddiet)estabanprotegidoscontraeldesarrollodeesteatohepatitisEsteefectobeneficiososeasocióconunareducciónenelnúmerodeVEstotalesenplasmayVEsqueconteníanCXCL10en282ANALESRANFwwwanalesranfcomNewinsightsintothekeyroleofextracellularvesiclesinnon-alcoholicfattyliverdiseaseIrmaGarcía-MartínezRosaAlénetalAnRealAcadFarmVol88Nº3(2022)·ppFigure2Eventosdeseñalizaciónmediadosporlasvesículasextracelularesdurantelalipotoxicidaddeloshepatocitos