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281ANALESRANFwwwanalesranfcomNuevosconocimientossobreelpapelclavedelasvesículasextracelularesenlaenfermedaddehígadograsonoalcohólicaIrmaGarcía-MartínezRosaAlénetalANREALACADFARMVOL88Nº3(2022)·PPenfermedadesasociadasconlaobesidadyelSM(44)AdemássehareportadoqueelnúmeroyelfenotipodelasVEscirculantesenlasangrecambianenlaobesidadyenlosestadospatológicosasociadosincluidalaresistenciaalainsulinalaDM2ylaEHGNA(45) VariosmecanismosimplicadosenlaprogresióndelaEHGNAcomolainflamaciónlafibrosisylaangiogénesistodosellosrelacionadosconlalipotoxicidadasociadaalSMdesencadenanlaproducciónyliberacióndeVEsenelhígado(45)PorunladolasVEsmedianlacomunicaciónintercelularlocalentrelascélulashepáticasloqueimpulsalapatogénesisdelaenfermedad y,porotroladolas VEsderivadasdelhígadopodríanafectar tejidos yórganosdistantestrassuliberaciónaltorrentesanguíneoPortantolasVEsderivadasdelhígado tienenaltopotencialcomobiomarcadoresparafinesdediagnósticoypronósticoenpacientes(46)SinembargolaidentificacióndeVEsdeorigenhepáticoenlacirculacióncomoindicadorasdealteracionesmetabólicasenesteórganosiguesiendoundesafíoparalosinvestigadoresbásicosyclínicosComosehamencionadopreviamentelaEHGNAnoesunacondiciónaisladay,entérminosgeneralesestaenfermedadsepresentacomounacomplicacióndeotros trastornosmetabólicosPorestarazónpueden verseafectadosmúltiples tejidos y,enconsecuencianosepuedeexcluirlacontribucióndelasVEsextrahepáticasdurantelaEHGNAcomoporejemplolas VEsderivadasdeadipocitosocélulasinmunesAdemáslamayoríadelascélulashepáticasproducenVEsincluidosloshepatocitoscolangiocitosHSCyLSEC(35)Noobstantecomoel80ÞlvolumendelhígadoestácompuestoporhepatocitossuparticipaciónenelconjuntototaldeVEshepáticasesprobablementelamásrelevantePorelloenestarevisiónnoscentraremosenlasVEsderivadasdehepatocitos(Hep-VEs)comoimpulsoresdelapatogénesisdelaEHGNAobiomarcadoresnoinvasivosparasudiagnósticoypronóstico3PAPELDELAS VESHEPÁTICASENLAEHGNALalipotoxicidadesunodelosdesencadenantesdelaprogresióndelaEHGNAyaqueesunprocesomedianteelcualseacumulanlípidostóxicosenloshepatocitoscomolosAGLsaturadosqueactivanlas víasmolecularesrelacionadasconelestréscelularquepuedenprovocarlamuertecelular(4748)EnestasecciónanalizaremosdiferentesestudiosconevidenciassobrecomolalipotoxicidadenloshepatocitosafectaoinclusodesencadenadiversasrespuestasdelascélulashepáticascircundantesatravésdelaliberacióndeHep-VEsPorotroladodestacaremoslosestudiosactualmentedisponiblessobrelaparticipacióndelasHep-VEsenlascomplicacionesasociadasalaEHGNAPorotroladolasVEsyaseasinmodificacionesomanipuladastambiénhangeneradounaatenciónconsiderableenlacomunidadcientíficadebidoasuusopotencialconfinesterapéuticos(36)Las VEssonbiodisponiblesbiocompatibles yresistentesalasRNasas yproteasas(37)característicasquelasconviertenenvehículosidealesparalaadministracióndefármacosproteínasmiRNARNAssilenciadores(siRNAsdelingléssilencingRNAs)yotrasmoléculasConrespectoalasenfermedadeshepáticaselfocoprincipaldeestarevisiónlosesfuerzossehancentradoendosáreasprincipalesporunladoelusodelas VEscomo vehículosdeadministracióndemedicamentosdirectamentealhígado(38)y,porotroladoelusodelasmismas VEscomoagentes terapéuticosparaestimularlaregeneraciónhepáticamodularlainflamaciónreducirlafibrosishepáticaobloquearlahepatocarcinogénesis(39 40)Noobstanteaúndebenresolversemúltiplesdesafíosantesdequesepuedallevaracaboestudiosclínicoscontroladossobrelaestandarizacióndelametodología ylaseleccióndeltipodeVEsparalaadministracióndefármacos(4142)Laidentificaciónyelanálisisdepatronesmolecularesespecíficosdecélulas/tejidossonprometedoresparafinesdiagnósticospronósticosyterapéuticosLacomposicióndeproteínastejido-específicasdelasVEsbrindalaoportunidaddeidentificarpatronescelularesespecíficosparautilizarloscomomarcadoresdediagnósticoSinembargolosmétodosdecribadodeproteínascomunesactualmentecomolaelectroforesisengelesbidimensionales ylaespectrometríademasasson técnicasquerequierenmuchotiempoporloquenosonadecuadosparauncribadodealtorendimientocuandosemanejanmuchasmuestras AdemássusensibilidadyreproducibilidadpuedenserenalgunoscasoslimitadasEnestalíneaLarsen ycolaboradoresdemostraronquelosensayosdeextensióndeproximidadmultiplex(PEAdelinglésproximityextensionasays)sonunaherramientapoderosadedeteccióndeproteínasenlainvestigacióndelasVEs(43)Estatecnologíapermitelaidentificaciónanálisis y validacióndeposiblesmarcadoresasociadosalasVEsparaidentificarconaltaespecificidadysensibilidadlosperfilesdeproteínasdelasVEsdediferenteorigenEsimportantedestacarquelacapacidaddeestatecnologíapararastrearelorigencelulardelasVEspodríaextendersealasVEscirculantesenplasmafacilitandoestrategiasdediagnósticoeficientesynoinvasivasenetapastempranasdeenfermedadSinembargoesteestudiopresentaunalimitación yeselhechodequelospanelesPEA todavíanoestándisponiblespara todaslascélulassecretorasdeVEsPortantosenecesitamásinvestigaciónyoptimizacióndelosPEAparasu futurousoenladetecciónencohortesdepacientesmayoresyenotrosfluidoscorporalesMuchasevidenciasrespaldanelpapeldelasVEsenunaampliagamadeenfermedadeshumanasincluidoelespectrode