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torKLF4(delinglésKruppel-likefactor4)unreguladortranscripcionaldelahomeostasisvascular,ylaactivacióndelavíamediadaporelfactordetranscripciónNF-kBenlascélulasendotelialesAdemáslainhibicióndelmiR-1conunantagonistaespecíficoenunmodeloanimaldeaterosclerosisconhígadograso(ratonesdeficientesenApoEalimentadosconunadietaaltaengrasa(HFDdelingléshighfatdiet))conseguíasuprimirelcrecimientodelascélulasdelmúsculoliso vascular,estabilizólasplacasaterogénicas yredujolainflamaciónendotelialloqueenconjuntoconducíaaunanotablemitigaciónenla formacióndelaplacaaterogénicaEsteestudioproporcionaunaevidenciaconvincentequeimplicaalasHep-VEsenlacomunicaciónentreelhígadoyla vasculaturaenlaEHGNA y tambiéndescribeunmecanismomolecularsubyacenteeneldesarrollodelaenfermedadcardiometabólicaTalcomosehamencionadopreviamentelaesteatosishepáticaatravésdelaacumulaciónaberrantedeTGenloshepatocitosconstituyeelprimerimpactoeneldesarrollodelaEHGNALacomunicaciónentretejidosconimportantefunciónmetabólicacomoelhígado yel tejidoadiposoregulaladistribuciónde TGsenelorganismolocualesfundamentalparamantenerlahomeostasismetabólica(66)UnestudiorecientesugierequeenelcontextodelasobrecargadelípidoselhígadosecomunicaconeltejidoadiposoatravésdeVEsquecontienenmiRNAsespecíficos(67)Losautoresproponenunmecanismodecomunicaciónentreórganosdondeelhígadoenrespuestaalasobrecargadelípidosenvíalaseñalal tejidoadiposodemodularadaptacionesmetabólicasconelobjetivodecontrarrestarelexcesivodepósitodelípidoseimpulsarlaredistribucióndeTGsparamantenerlahomeostasissistémica Anivelmolecular,el trabajoresponsabilizaaunaenzimadelavíadelmevalonatolaGGPPS(delinglésgeranylgeranyldiphosphatesynthase)importanteenlaregulacióndelahomeostasisdelaglucosaylasensibilidadalainsulinaenlasecrecióndeHep-VEsquecontienenlosmiRNAsespecíficos AdemásenesteestudiosedemuestraquelaexpresióndeGgppsinducidaporelconsumoagudoycrónicodeunadietaHFDpermitelageranilgeranilacióndelaRab-GTPAsaRab27AqueasuvezaumentalasecrecióndeVEsEntrelosmiRNAsdeestasVEsseencuentralet7e-5pqueaumentaelalmacenamientodelípidosenlosadipocitosmedianteelincrementodelalipogénesisylainhibicióndelaoxidacióndelípidosatravésdelejealet-7e-5p-Pgc1αAdemásestefenómenoseinhibeenratonesdeficientesparaGgppsenelhígadocomoconsecuenciadeunasecrecióndisminuidadeHep-VEsPortantoesteestudiosugierelaexistenciadeunejedeseñalizacióntejidoadiposo-hígadomediadoporHep-VEsquepodríasernecesarioenlasadaptacionesmetabólicasdelosadipocitosenrespuestaalasobrecargadelípidosconelfindemantenerlahomeostasissistémicadurantelaEHGNAasociadosconlapresenciadelmiR-128-3pcomocargodelasVEselcualestádescritoqueregulalaexpresiónde variasproteínasinvolucradasenlafibrosishepáticaylaactivacióndelasHSCsasícomoladePPAR-γ(delinglésperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma)elcualsehapropuestoconanterioridadcomomediadorenelmantenimientodeuna fenotipoinactivodelasHSCsenelhígadonormal(58)EsinteresanteseñalarquelaexposicióndelasHSCsa VEscarentesdemiR-128-3presultóenlaregulaciónnegativadelosmarcadoresprofibrogénicos yenlaregulaciónpositivadePPAR-γIgualmentelas VEscarentesdemiR-128-3patenuaronlaproliferaciónymigracióndelasHSCEnestamismalíneaLeeycolaboradoresdemostraronqueloshepatocitostratadosconácidopalmítico(PAdelingléspalmiticacid)liberabanmásexosomasconunperfildemiRNAsalteradocapacesdeaumentarlosnivelesdeexpresióndegenesprofibróticosenlasHSCs Ademásseconfirmóqueenlosexosomasdecélulas tratadasconPAlaexpresióndelmiRNA-122unodelosmiRNAsmásabundantesenelhígado(5960)aumentabaconjuntamenteconlaexpresióndelmiRNA-192tambiénasociadoconlaprogresióndelaEHNAylafibrosis(6162) Ademásenel trabajo tambiénsedemuestraquelatransfeccióndirectadelmiRNA-192enlasHSCsaumentabalaexpresióndemarcadoresde fibrosisPorotroladolosautoresencontraronquelaexpresióndelosmiRNA-122 ymiRNA-192se veíaincrementadaenlosexosomascirculantesdepacientesconEHGNAavanzadaencomparaciónconaquellospacientesenetapastempranasdelaenfermedad(63)PortantoenesteartículofinalmentesesugierequeelperfildemiRNAsdelosexosomascirculantespodríaserutilizadocomobiomarcadorparaeldiagnósticodeEHGNAoEHNAavanzadaEnconclusiónestosestudiosseñalanlarelevanciadelasHep-VEsenlamodulacióndelasrespuestasdelascélulasnoparenquimalesdelhígadoincluidaslasLSECslasHSCsylasKCsenunmodelodemúltiplesimpactosquefinalmenteresultaenlaprogresiónaceleradadelaEHGNA32Hep-VEsycomplicacionesasociadasalaEHGNAElefectonocivodelaEHGNAnosoloestálimitadoaldañodela funciónhepáticaenlosprocesosmetabólicos ydedetoxificaciónentreotrossinoquetambiénproporcionaunriesgoindependienteparaeldesarrollodeaterosclerosisyotrasECVrelacionadasquesuponenlaprincipalcausademuertedeestospacientes(64) AunquelasevidenciasclínicasrelacionanlaEHGNAylaECV,aúnesnecesariodescribirlosmecanismosmolecularessubyacentes Jiang ycolaboradores(65)hansidopionerosenabordarelpapelpotencialquedesempeñanlasHep-VEsenlainflamaciónendotelialylaaterogénesisenelcontextodelaEHGNAEstosautoresproponenelmiR-1comomediadordelefectoproinflamatoriodelas VEs yaqueinducelaregulaciónnegativadel fac284ANALESRANFwwwanalesranfcomNewinsightsintothekeyroleofextracellularvesiclesinnon-alcoholicfattyliverdiseaseIrmaGarcía-MartínezRosaAlénetalAnRealAcadFarmVol88Nº3(2022)·pp