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279ANALESRANFwwwanalesranfcomNuevosconocimientossobreelpapelclavedelasvesículasextracelularesenlaenfermedaddehígadograsonoalcohólicaIrmaGarcía-MartínezRosaAlénetalANREALACADFARMVOL88Nº3(2022)·PPEHNAenlasfasesinicialesdondelasintervencionesenelestilodevidaylosposiblesfármacosdesarrolladossepuedanutilizarconciertagarantíadeéxitoalargoplazoHastalafechaseconsideraquelaausenciadeuntratamientoeficazparalaEHGNApodríadebersealaheterogeneidadenlosfactoresdesencadenantesquepresentanlospacientesprovocadosporlacoexistenciadeotraspatologíasasociadascomolasenfermedadescardiovasculares(ECV)oladiabetesmellitustipo2(DM2)Teniendoestoenconsideraciónrecientementehasurgidoel términoactualizadoMAFLD(delinglésmetabolic-dysfunction-associatedfattyliverdisease)quesignificaenespañolenfermedaddehígadograsoasociadaadisfunciónmetabólicaparadescribirmejorlapatogénesisdelaEHGNAdefiniéndoseasícomolamanifestaciónhepáticadeuntrastornomultisistémicoqueesheterogéneoensuorigendesarrolloyprogresión(1617)DeacuerdoconestanuevadefiniciónlaEHGNAasociadaadisfunciónmetabólicaenglobaríamúltiplessubtipos yseclasificaríaen funcióndelfactordominanteSegúnlosartículospublicadosloscriteriosparaeldiagnósticosebasanenlaevidenciadeesteatosishepáticaademásdeunodelossiguientestreselementossobrepeso/obesidadpresenciadeDM2oevidenciadedesregulaciónmetabólicaindependientementedelacantidaddealcoholconsumidaAsílaidentificacióndeeste factorpredominanteencadapacientepodríaayudarensuestratificaciónypodríapermitirlaimplementacióndeuntratamientopersonalizadoparaasegurarlamejorrespuesta terapéuticaconpocosefectossecundariosadversosRecientesavancesenlainvestigaciónbásica y traslacionalhanproporcionadoinformaciónsobrelosmecanismospatogénicosqueimpulsanlaprogresióndelaEHGNAinvolucrandoalascélulashepáticasparenquimalesynoparenquimales(18)Loshepatocitosafectadostrasundañolipotóxicoliberanmoléculasintracelularesdenominadaspatronesmolecularesasociadosaldaño(DAMPsdelinglésdamage-associatedmolecularpatterns)queactivan varios tiposcelularescomolascélulasdeKupffer(KCsdelinglésKupffercells)-losmacrófagosresidentesenelhígado-losneutrófilosylascélulasestelareshepáticastambiénllamadascélulasdeIto(HSCdelingléshepaticstellatecells)provocandounaumentodelainflamaciónydelafibrosisCabedestacarquelaubicacióndelasHSCsyKCsdentrodelespaciodeDissefacilitasucontactodirectoconotros tiposcelularesincluidosloshepatocitosylascélulasendotelialessinusoidaleshepáticas(LSECsdelinglésliversinusoidalendothelialcells)promoviendoasíeltransporteintercelulardemediadoressolublesycitoquinasDeacuerdoconestolaprogresióndeEHNAaestadiosmásavanzadoseselresultadodeuninteractomaintrahepáticocomplejoentrelosdiferentestiposcelularesatravésdediversosmediadoressecretadosloqueilustralacomplejidaddelaseñalizacióncélula-célulaenlafisiologíanormalypatológicadelhígadoAnteesteescenarioconsiderandoalaEHGNAcomounaenfermedadmultifactorialnoexisteunaúnicadianaterapéuticaparasutratamientoloqueexplicalafaltadeunaterapiaeficazparalaenfermedad2PAPELEMERGENTEDELASVESÍCULASEXTRACELULARESENLACOMUNICACIÓNINTERCELULARDuranteañossehapensadoquelacomunicaciónintercelularestabamediadaúnicamenteporlainteraccióndirectacélula-célulaolasecrecióndefactoressolublesSinembargoactualmenteestáampliamentereconocidoquelascélulassoncapacestambiéndesecretar,deunamaneraconservadaevolutivamentediversostiposdevesículasdemembranaqueconstituyenunatercera variedaddecomunicaciónintercelular.AestasvesículasselasconocegeneralmentecomovesículasextracelularesoVEs(19)EltérminogenéricoVEcomprendeunapoblaciónheterogéneadevesículasdetamañonanométricoconformadasporunamembranadetipobicapalipídicaquesonliberadasporlascélulas Actualmentelas VEssepuedenclasificarenlassiguientes trescategoríassegúnsu tamaño ybiogénesiscelularexosomasmicrovesículas ycuerposapoptóticos(19 20)Brevementelosexosomassonlasvesículasmáspequeñas(30-150nm)yseoriginancomo vesículasintraluminales(ILV,delinglésintraluminal vesicles)dentrodeloscuerposmultivesiculares(MVBdelinglésmultivesicularbodies)delacélulaqueporfusiónconlamembranaplasmáticaseliberanalespacioextracelularLasmicrovesículas(50-1000nm)yloscuerposapoptóticos(100-5000nm)sonmásgrandesyseformandirectamenteporescisióndelamembranaplasmáticaopor fragmentacióndecélulasapoptóticasrespectivamenteLaFigura1muestralascaracterísticasmáscomunesqueseutilizanparadiferenciarlosdiferentessubtiposdeVEsPorotroladoaunquelabiogénesisdelosexosomas ydelasmicrovesículasocurreendistintossitiosdentrodelacélulaestasmuestranunamorfologíaytamañosimilar,yademáscompartenlamaquinariaintracelularensuformaciónloquehacedifícilsudiferenciaciónEstehechojuntoconlafaltadeestandarizacióntantodelosprocedimientosdeaislamientocomodelosmétodosparasucaracterizacióncomplicaenlaactualidadeldiseñodeunanomenclaturamásprecisa(2021)Enestecontexto ydadoqueelnúmerodepublicacionescientíficasenelcampohaaumentadoexponencialmenteenlaúltimadécada(22)laSociedadInternacionaldeVesículasExtracelulares(ISEVwwwisev.org)publicóen2014unaguíaconlainformaciónbásicaparalosestudiosconvesículasextracelulares(MISEV,delinglésMinimalInformationforStudiesofExtracellular Vesicles)(23)conelobjetivodeunificarlanomenclaturaylasmetodologíasutilizadasentodosloslaboratoriosLaMISEVfueactualizadaen2018(24)