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ANALES
RANF

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Figura 4. Anti-miRs: Oligonucleótidos antisentidos utilizados para inhibir la actividad de let-7g en (Trang* & Medina* et al., 2010). La vida media de los anti-mirs in
vivo sin modificaciones químicas es corta, así su resistencia a las nucleasas es aumentada por modificaciones químicas. Algunas de las modificaciones más utilizadas son
los enlaces fosforotioato (señalados como asteriscos en la secuencia anti-let7-g e indicados en flecha roja en la imagen de abajo derecha) y las metilaciones de las
ribosas (2’O-Me) (señalados con letras rojas en la secuencia anti-let7-g e indicados en rojo en la imagen de abajo izquierda).

oncogénicos se basan en tecnologías de oligonucleótidos anti-sen- versos trabajos científicos han puesto de manifiesto que la saturación
tido que pueden bloquear su actividad patogénica. Los llamados de la maquinaria de ARN de interferencia, que comparten los siARN
generalmente anti-miRs son oligonucleótidos complementarios a y los microARNs, puede causar efectos tóxicos (128). A pesar de estas
la secuencia de los microARNs con modificaciones químicas que me- posibles dificultades, intrínsecas al desarrollo de fármacos, las apli-
joran su estabilidad y capacidad inhibitoria (Figura 4). Entre las caciones clínicas de los microARNs arrojan una prometedora espe-
modificaciones más utilizadas que se encuentran: la metilación del ranza. De hecho, en 2018, se aprobó por primera vez por la entidad
segundo oxigeno del anillo de la ribosa (2’-O-Methyl), la sustitución reguladora de fármacos de Estados Unidos(la FDA) el uso terapéu-
del enlace fosfato por el enlace fosforotioato, o la adicción de un tico de un ARN de interferencia pequeño (siARN) llamado patisiran
enlace puente adicional entre dos carbonos del anillo de la ribosa (129) Este fármaco tiene su utilidad terapéutica para el tratamiento
(los llamados locked nucleic acid, LNA) (121). Los anti-miRs han de una enfermedad poco frecuente (una polineuropatía causada
sido ampliamente utilizados por la comunidad científica para rea- por amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina, hATTR) y
lizar ensayos funcionales para determinar las repercusiones bioló- funciona uniéndose y degradando el transcrito de ARN mensajero
gicas de la inhibición de microARN específicos (73). Esta tecnología del gen de la transtiretina (Kristen et al., 2018; Yang, 2019). Esta
antisentido ha demostrado una alta eficacia en cultivo celulares, noticia ha supuesto un impulso relevante para las terapias farma-
aunque algunos estudios pioneros han mostrado su eficacia en mo- cológicas basadas en el ARN de interferencia, donde se engloban a
delos animales, utilizándose diferentes estrategias para mejorar su los microARNs. Así, aunque la aparición de la terapéutica mediada
eficacia. Así, se ha observado que la adición de una molecular de directamente por los microARNs aún no se ha traducido en candi-
colesterol al extremo 3’ del anti-miRs aumentaba su efectividad en datos aprobados por la FDA para intervención médica, existen fár-
modelo de ratones (125). De esta forma, una inyección intravenosa macos en desarrollo clínico y se prevén que puedan seguir el camino
de estos anti-miRs (llamados antagomirs) resultaba en una eficaz del patisiran. De hecho, actualmente existen compañías de biotec-
reducción del correspondiente miARN en todos los tejidos analiza- nología centradas exclusivamente en las aplicaciones de fármacos
dos, con la excepción del cerebro. Estudios pioneros que usaron anti- relacionados con miARNs, como Miragen, MiRNA Therapeutics
miRs modificados mediante LNA (locked nucleic acid) demostraron (ahora Synlogic) y Regulus Therapeutics (129). Actualmente labo-
su eficacia en primates (126, 127) por lo que se presume que pueden ratorios académicos, empresas de biotecnología y la industria far-
tener utilidad en humanos. No obstante, como cada microARN macéutica están involucrados en los esfuerzos de investigación
puede regular la expresión de múltiples ARN mensajeros, la utili- clínica relacionada con la actividad biológica de los microARNs. Es-
zación de drogas inhibitorias podría causar efectos secundarios, con peremos que este desarrollo se traduzca en una utilidad farmaco-
lo que la industria farmacéutica tendría que trabajar. Asimismo, di- lógica tangible para su uso en la clínica en un futuro cercano.

OncomicroRNAs and their future pharmacological applications

14 Pedro Pablo Medina Vico
An. Real Acad. Farm. Vol. 88. Nº 1 (2022) · pp.7-18