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ANALES antisentido de utilidad in vivo, tenga una importancia significativa
RANF en la oncología clínica en un futuro próximo. Ya que los microARNs
juegan un papel importante en la determinación de la identidad
www.analesranf.com celular, uno de los procesos afectados en la carcinogénesis se pensó
que podrían tener un valor significativo en el diagnóstico del cáncer.
21 para el diagnostico y pronóstico tumoral (108). Estudios in vitro Estudios pioneros realizados comparando perfiles de expresión de
mir-21 han sugerido que miR-21 tiene habilidades anti-apoptóticas microARNs entre muestras sanas y tumorales identificaron patrones
ya que su bloqueo mediante tecnología antisentido desencadena únicos que podrían discernir entre células tumorales y no tumorales
en un aumento de apoptosis (103, 107). Estudios funcionales han (52, 54, 119). De hecho, los perfiles de expresión de microARN pa-
identificado varias dianas de miR-21, que incluyen supresores tu- recen ser más informativos, y más potentes a la hora de clasificar
morales como PTEN (81), TPM1 (82) y PDCD4 (83, 84), lo que po- las muestras tumorales por su origen tisular (algo que puede ser
dría explicar su papel oncogénico en la carcinogénesis. complicado cuando se diagnostica tumores en etapas avanzadas),
su tumorigenicidad y su grado de diferenciación que los perfiles de
MicroARN-155 ARN mensajero (ARNm) usados tradicionalmente. Así, por ejemplo,
Estudios pioneros detectaron que el microARN-155 forma en trabajos pioneros a este respecto se ha observado que el perfil
de tan sólo doscientos microARNs es suficiente para clasificar tumo-
parte de una secuencia conservada evolutivamente que formaba res poco diferenciados (una problemática frecuente en la clínica)
parte de un gen no codificante de proteínas llamado BIC (B-cell in- con mayor precisión que utilizando la información de más de die-
tegration cluster). BIC se había relacionado con la patología tumoral ciséis mil ARN mensajeros (53). Otro de estos estudios consiguió cla-
ya que se había identificado como un sitió frecuente de integración sificar con una mayor precisión el tejido de origen de cuatrocientas
de un virus (llamado de la leucosis aviar), que induce linfomas de muestras tumorales proveniente de veintidós tipos de tejido dife-
células B (109-111). Estudios posteriores, relacionaron un aumento rentes (120). De igual forma, otro trabajo demostró la efectividad
de la expresión de miR-155 tanto en neoplasias hematológicas (112, de los perfiles de microARNs para determinar el tejido de origen
113) como en tumores sólidos (52, 54). Posteriormente estudios de cánceres secundarios de origen desconocido, un problema fre-
desarrollados en modelos animales, le atribuyéndosele actividades cuente en la clínica actual (121).
oncogénicas. Así, cuando se aumentaron experimentalmente los ni-
veles de expresión de miR-155 en modelos animales se observó el Sin embargo, los perfiles de expresión de los microARNs
desarrollo de leucemia de células B. Demostrándose experimental- también proveen una importante información clínica sobre el pro-
mente que altos niveles de miR-155 pueden inducir expansión po- nóstico de los pacientes. De esta forma, trabajos pioneros demos-
liclonal, facilitando la posterior adquisición de modificaciones traron que los perfiles de microARN se correlacionaban con la
genéticas que desemboquen en la transformación tumoral (114). supervivencia de diversos tipos tumorales incluyendo aquellos en
Otros trabajos pusieron de manifiesto que la importancia funcional estados patológicos precoces. De esta forma, niveles bajos de ex-
de miR-155 en el mantenimiento del sistema inmune (115-117). presión de genes de la familia let-7 y altos de de miR-155 mostraron
Así, modelos experimentales in vivo, en los que se eliminaba gené- una correlación con mal pronóstico en tumores de cáncer de pulmón
ticamente a miR-155 se demostraron inmunodeficientes y con anor- (52). Otro estudio en el mismo tipo tumoral, identificó la importan-
malidades en la maduración de su linaje linfocítico. Un análisis de cia pronostica de 5 microARNs: así altos niveles de miR-137, miR-
perfiles de expresión alterados en estos modelos experimentales 372, and miR-182 se correlacionaron con mal pronóstico mientras
puso de manifiesto que un amplio abanico de genes relacionados que altos niveles de miR-221 y let-7a parecen ser protectores. Ade-
con el sistema inmune está regulado por miR-155. En otra línea de más, los niveles de este conjunto de microARNs fueron de utilidad
investigación se ha desvelado que el gen no codificante de proteína para predecir la recaída tumoral (93). De forma similar, otro estudio
miR-K12-11 del virus KSHV (Kaposi's-sarcoma-associated herpes pionero demostró que niveles altos de expresión de miR-21 se aso-
virus) está relacionado evolutiva y funcionalmente con miR-155. ciaron a una baja respuesta terapéutica y con mal pronóstico de los
Así, se ha observado que ambos comparten gran parte de las dianas pacientes (108).
a las que regulan, muchas de las cuales están relacionadas con pro-
cesos carcinogénicos (118). Pero, además, de forma más relevante para la clínica y la
2.4. MicroARNs: utilidad clínica y aplicaciones farmacéuti- farmacia multitud de trabajos científicos han puesto de manifiesto
cas el potencial terapéutico de los microARNs. Así trabajos pioneros que
restituían la función supresora tumoral de microARNs cuya expre-
Aunque la era del estudio y descubrimiento de los micro- sión se perdía en la carcinogénesis han mostrado su eficacia tera-
ARN abarca sólo unas décadas, ha sido muy prometedora para el péutica en modelos animales (66, 122-124). De igual forma, la
diagnóstico, el pronóstico y la terapia en biomedicina. Se espera inhibición de la actividad de microARNs oncogénicos ha demostrado
que el rápido desarrollo de potentes técnicas para su análisis y es- tener un valor clínico. Esta inhibición específica de los microARNs
tudio, como la realización de secuenciación profunda del microRNA
nome celular, PCR cuantitativa específica de microARN y tecnologías
ONCOmicroARNs y sus futuras aplicaciones farmacológicas 13
Pedro Pablo Medina Vico
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 7-18
