Page 14 - 88_01
P. 14
Familia MicroARN-34 ANALES
En vertebrados la familia mir-34 está compuesta de tres RANF
miembros evolutivamente conservados (miR-34a, miR-34b and www.analesranf.com
miR-34c). En humanos, miR-34a se encuentra en la región cromo-
sómica 1p36 y mir-34b y mir-34c se transcriben de mismo transcrito dades oncogénicas del factor de transcripción MYC acelerando el
situado en la región cromosómica 11q23.1. Su relación con el cáncer desarrollo tumoral e incrementado la resistencia a la apoptosis ce-
se encontró inicialmente mediante una pérdida de expresión dife- lular (79, 99, 100).
rencial en neuroblastomas (75). En este trabajo se reintrodujo miR-
34 en una línea celular de neuroblastoma lo que condujo a una Por otra parte, se observó que MYC se unía directamente
pérdida drástica en la proliferación debido a una activación de al locus de los microARNs mir-17-92-1 activando su expresión. Ade-
apoptosis dependiente de caspasas. Poco después de esta observa- más se mostró que E2F1 es regulado negativamente por dos micro-
ción inicial diferentes laboratorios publicaron casi simultáneamente ARNs de la agrupación mir-17-92-1: miR-17-5 y miR-20a (79). E2F1
trabajos que vinculaban mir-34 a la vía de p53 (74, 77, 95-97). Así es un miembro de la familia de factores de transcripción E2F impli-
la expresión de los miembros de la familia de mir-34 está regulada cados en la transición del ciclo celular de las fases G1 a S. Además,
directamente con p53, y consecuentemente la expresión de los E2F1 es una diana transcripcional de MYC. Así MYC regula la expre-
miembros de la familia de mir-34 puede reflejar la actividad de sión de E2F1 a diferentes niveles, por una parte, directamente ac-
p53. Coherentemente, estos microARNs actúan como genes supre- tivando la transcripción de E2F1 pero por otra parte limita su
sores de tumores y su reintroducción en células defectivas promueve traducción indirectamente a través de la actividades de los micro-
el arresto del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis dependiendo ARNs miR-17-92-1. Por otra parte, los factores de transcripción
del fondo genético. Análisis experimentales y predicciones bioinfor- E2F1, E2F2, y E2F3 en sistema de retro-regulación pueden unirse
máticas han implicado a la familia de miR-34 en la regulación de al promotor de los microARNs miR-17-92-1 activando su transcrip-
importantes genes implicados en el control del ciclo celular que in- ción (78-80). De esta forma se consigue una férrea regulación del
cluyen E2F3, CDK4, CDK6, CCNE2, BIR3, DCR3 y BCL2 (74-77). control de la señal proliferativa
MicroARNs-26a Aunque MYC aumenta la expresión de los microARN miR-
miR-26a es un microARN que se expresa a niveles altos 17-92-1 la actividad predominante de MYC es una represión general
de la expresión de los microARNs. Gran parte de esta represión es
en diversos tejidos. Inicialmente se observó que este microARN per- probablemente debida al resultado de la unión directa de MYC a
día su expresión en hepatocarcinomas (66). La administración sis- los promotores de los microARNs. Coherentemente, la re-activación
témica de miR-26a usando adenovirus en un modelo de de la expresión de los microARNs reprimidos por MYC, disminuyen
hepatocarcinoma en ratones resultó en una dramática protección su tumorogenicidad en línea celulares (101).
contra el desarrollo tumoral sin efectos tóxicos, inhibiendo la proli-
feración tumoral y promoviendo una apoptosis específica del tumor MicroARN-372 & MicroARN-373
(66). miR-26a parece realizar estos efectos uniéndose a las regiones Un estudio genético donde se investigaban microARNs que
3’ UTR de las ciclinas D2 y E2 y regulando su expresión. Estos re-
sultados sugieren que la reintroducción de la expresión de deter- cooperaban con oncogenes en la transformación tumoral identificó
minados microARNs pueden ser de utilidad terapéutica. propiedades oncogénicas de miR-372 y miR-373 en tumores testi-
culares de células germinales humanas. (102). Estudios mecanísticos
2.3. MicroARNs como oncogenes determinaron que estos microARNs podrían interferir en la vía de
MicroARNs 17-92-1 p53 a través de la inhibición de CDK2, posiblemente mediante de
Mir-17-92-1 es una agrupación de microARNs (miR-17- la inhibición directa del supresor tumoral LATS2 (large tumor sup-
pressor homologue 2). De esta forma estos microARNs pueden hacer
5p, miR-17-3p, miR-18, miR-19a, miR-20a, miR-19b-1 y miR-92- que las células sean inmunes a los acciones supresoras de p53 y así
1) que nacen del mismo transcrito policistrónico situado en la región ser capaces de resistir a la senescencia o apoptosis. Las habilidades
cromosómica 13q31.3. Esta región cromosómica se observó frecuen- de miR-372 y miR-373 para promover el desarrollo tumoral en cé-
temente amplificada en linfomas de células B y otros tumores, lo lulas que presentan un p53 activo que podría explicar el por qué
que se correlacionaba con una sobreexpresión de los microARNs de las mutaciones de p53 no son frecuentes en cánceres testiculares
la agrupación mir-17-92-1 (98, 99). Se ha observado que los mi- (87).
croARNs miR-17-92-1 actúan en sinergia aumentando las propie-
MicroARN-21
El microARN-21 se encuentra frecuentemente sobrexpre-
sado en los perfiles de expresión de gran variedad de tumores, in-
cluyendo: neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de colon, de
pulmón, de mama o de páncreas (103-108). Además, diversos es-
tudios han encontrado de utilidad los niveles de expresión de mir-
OncomicroRNAs and their future pharmacological applications
12 Pedro Pablo Medina Vico
An. Real Acad. Farm. Vol. 88. Nº 1 (2022) · pp.7-18
