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1. INTRODUCCIÓN A LOS MICROARNS
Los microARNs (miARNs) son una clase de moléculas de
ARN pequeñas que regulan la expresión génica a nivel post-trans-
cripcional. Descubiertas inicialmente en el gusano C. elegans (1, 2),
se consideraron una peculiaridad de los nematodos hasta que se
observó que algunos de ellos estaban filogenéticamente conservados
en una amplia variedad de organismos, incluyendo humanos (3-
5). Hoy en día se está observando progresivamente el importante
valor que desempeñan los microARNs como reguladores de la ex-
presión génica. A nivel celular los microARNs son importantes en el
mantenimiento de la identidad celular (6, 7). De hecho, niveles
anormales de los microARNs a menudo resultan en una pérdida de
la diferenciación celular, un proceso común en el desarrollo tumoral. que asimilan a las que tienen los ARN de doble cadena. Los pre-
Por lo tanto, como cabría de esperar, disfunciones en la vía de los
miARNs afectan a muchos procesos celulares que están recurrente-
mente alterados en cáncer como proliferación, diferenciación, apop-
tosis, metástasis y mantenimiento de los telómeros (8) (9) (10).
1.1. microARNs: Genómica, Biogénesis y modo de acción
Los microARNs conforman una extensa y homogénea fa-
milia de ARN no codificantes de proteína, con un tamaño compren-
dido de 19-25 nucleótidos actualmente están creciendo en número,
diversidad y función (11, 12). En el 2022 la base de datos de micro-
ARNs (13) tenía registradas 48 860 secuencias maduras de micro-
ARNs descubiertos en 271 organismos (mirbase.org v22.5).
Actualmente (Enero 2022) el genoma humano contiene 2654 se-
cuencias maduras de microARNs documentadas en humanos, pero
modelos computacionales predicen más (14).
Alrededor de la mitad de los genes que codifican micro-
ARNs están organizados en grupos de transcritos policistrónicos, los
cuales son procesados para constituir los microARNs individuales
(15, 16). Los restantes microARNs se generan a partir de transcritos
individuales. Más de dos terceras partes de los microARNs comparten
unidades transcripcionales con genes codificantes para proteína o
ARNs largos no codificantes. Estos pueden transcribirse a partir de
su propios promotores, promotores de genes cercanos o promotores
de sus genes hospedadores (17). Gran parte de los microARNs que
surgen de genes codificantes para proteínas están localizados en
intrones, mientras que los que surgen de ARN codificantes mas lar-
gos pueden estar localizados en intrones o exones (18). Al menos
un tercio de las familias de microARNs están altamente conservadas
entre especies (19) y el 60% de los loci de microARNs están conser-
vadas de ratones a humanos (13).
El esquema básico de la biogénesis de los microARN se
encuentra detallado en la Figura 1. La mayor parte de los micro-
ARNs se trascriben a partir de la ARN polimerasa II como transcritos
primarios (pri-miARNs) que contienen una estructura 5’ CAP y una
OncomicroRNAs and their future pharmacological applications
8 Pedro Pablo Medina Vico
An. Real Acad. Farm. Vol. 88. Nº 1 (2022) · pp.7-18
ANALES
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cola 3’ poliadenilada (20). Los pri-miARNs que pueden ser de varios
miles de nucleótidos, son procesados por la enzima ARNasa III lla-
mada Drosha y la proteína de unión a ARN de doble cadena DGCR8
(21-23) generándose uno o más precursores (pre-miARN).
Los pre-microARNs están formados por alrededor de 65
a 85 nucleótidos y presentan una fuerte complementariedad interna
que les hace plegarse sobre si y establecer estructuras de horquilla,
miARN son exportados al citoplasma por medio del factor de ex-
portador nuclear Exportin-5 y su cofactor RAN-GTP (24, 25). Una
vez en el citoplasma los pre-microARNs son procesados de nuevo
por otra enzima ARNasa III llamada Dicer generando ARNs de
doble cadena de unos 22 nucleótidos (26-28). La proteína Argo-
nauta 2 es reclutada completándose el complejo silenciador inducido
por ARN (RISC) (29, 30). Sólo una de las dos cadenas (cadena guía)
quedará en el complejo RISC. El factor que parece determinar cual
de estas cadenas permanece en el complejo RISC es la estabilidad
del anillamiento formado (31-34).
La represión de la expresión del ARN mensajero (ARNm)
puede darse de dos formas dependiendo de la complementariedad
que presenten el microARN y su diana. Si el microARN se une con
una complementariedad perfecta o casi perfecta al ARNm es frag-
mentado por el complejo RISC y degradado. Este mecanismo se da
principalmente en plantas (35) aunque ha sido también observado
en ocasiones en animales (36). Si la unión del microARN y su ARNm
es imperfecta se inhibe la traducción proteica seguido por un grado
variable de degradación del mensajero. Este último escenario es el
que se ha observado más común en células animales y la interacción
se da más frecuentemente a nivel de las regiones sin traducir
3’(UTR) (37, 38). Se ha sugerido varios mecanismos mediante los
cuales los microARNs producen la inhibición de la traducción que
incluyen: a) el bloqueo del inicio de la traducción, el bloque de la
elongación, b) el secuestro de los ARNm en los cuerpos P (P-bodies),
compartimentos especializados en el citoplasma donde se da la re-
presión transcripcional y c) la degradación de los ARNm (37, 39-
41).
Además se ha observado que los microARNs pueden pre-
sentar una regulación post-transcripcional en respuesta a un estí-
mulo proliferativo y de diferenciación celular (42). Así, por ejemplo,
se ha observado que al menos en el caso de la familia de microARNs
let-7, la proteína de unión a ARN llamada Lin28, regula su madu-
ración y es necesaria y suficiente para bloquear el proceso de ma-
duración de let-7 (43).
1.2. Las funciones de los MicroARNs como reguladores: sus
dianas.
No todos los genes codificantes de proteínas están regu-
lados por los microARNs. Algunos genes que desempeñan funciones