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experimentaron una reducción de los episodios
hemorrágicos de un 90 %, y el efecto persistió durante tres
años.
4.4. Terapia génica en la línea germinal
Para que la igeniería genética tenga un efecto
permanente se requiere alterar el genoma de las células
ES, pero los experimentos con células ES humanas
fracasaron hasta finales de los años noventa, quizás por su virales en los que se han modificado alguno de sus genes,
mala calidad o porque las condiciones para su crecimiento
no eran apropiadas. El embriólogo James Thomson, tras
experimentar con células extraídas de embriones de
macaco Rhesus que dejaba crecer en placas Petri con otras
células que aportaban factores de crecimiento, obtuvo el
permiso para utilizar esta técnica con células ES humanas
procedentes de las clínicas de fecundación in vitro. En
1998 logró cultivar por primera vez células ES humanas
que, implantadas en ratones, eran capaces de generar las
tres capas del embrión humano (69) y de fabricar
prácticamente todos los tejidos, pero no eran eficientes en terapia del cáncer fue Oncorina®, comercializado en China
la fabricación de espermatozoides y óvulos, por lo que no
podían transmitir un cambio genético a la siguiente
generación. Inmediatamente, numerosos grupos de
investigación empezaron a extraer decenas de líneas de
células madre humanas de tejidos fetales con la esperanza
de descubrir una capaz de transmitir genes en la línea
germinal, pero no lo consiguieron. El año 2001 el
Presidente G. W. Bush restringió esta línea de
investigación al estudio con las líneas celulares que se
habían creado previamente (70). Estas limitaciones no
impidieron el desarrollo de un método para introducir
modificaciones deliberadas y permanentes en el genoma
humano mediante la tecnología CRISPR.Cas9. Por otra
parte, el año 2014, embriólogos de Cambridge y del
Instituto Weizmann de Israel desarrollaron un sistema para
producir células germinales precursoras de
espermatozoides y óvulos a partir de células madre
embrionarias (71).
4.5. Terapia génica del cáncer
La ingeniería genética se ha utilizado en múltiples
aproximaciones para el tratamiento del cáncer, de las que
aquí solo vamos a comentar algunas (72). Los virus son
los vectores de genes más comúnmente empleados, a
pesar de que promueven una respuesta inmunológica.
Entre los vectores no virales los transposones (secuencias
móviles de ADN) pueden evitar el uso de los virus. Los
liposomas catiónicos sintéticos, son más seguros que los
virus pero menos eficientes, por lo que se necesitan
cantidades demasiado grandes para su uso clínico.
Hacia finales de los años 1800, los médicos observaron
que en algunos pacientes con cáncer, éste remitía al menos
temporalmente tras una infección vírica. Según la NCI
Conference on Microbial-Based Cancer Therapy,
celebrada en Bethesda en Julio de 2017, a día de hoy se
están estudiando como posibles tratamientos del cáncer
varias docenas de virus y algunas bacterias. Los primeros
tratamientos para tratar el cáncer a través de la infección Cerepro® utilizó el adenovirus Ad5 como vector para
provocada por virus oncolíticos (llamados así porque
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M.ª del Carmen Avendaño López
tienden a infectar y matar células tumorales) se realizaron
hacia la mitad del siglo veinte. Como no se disponía de
técnicas precisas para modificarlos, estos tratamientos
produjeron gran morbilidad y mortalidad, siendo frecuente
la anulación de su efecto por la muerte de los virus que
provocaba el sistema inmune. En la actualidad, la terapia
viral es posible utilizando virus oncolíticos o vectores
se han insertado genes extraños, y/o se ha eliminado,
modificado o reemplazado su cubierta, a fin de que se
reproduzcan eficazmente en las células cancerosas sin
dañar a las sanas (73). Cuando se internalizan dentro de las
células, el contenido de estos virus manipulados por
ingeniería genética se libera en el citoplasma, entra en el
núcleo a través de un poro nuclear, y tiene lugar la
expresión transgénica.
Uno de los primeros virus oncolíticos utilizados en la
en 2006 (74). Es un adenovirus recombinante que contiene
el gen p53 y produce el correspondiente factor de
transcripción oncosupresor, que activa genes que
paralizan el ciclo celular o disparan el mecanismo de
apoptosis. Este virus se ha manipulado para que en las
células normales, con un gen p53 funcional, los virus no
puedan multiplicarse, mientras que en una célula deficiente
en p53 (cancerosa) sobrevivan y se multipliquen
produciendo la destrucción selectiva de las células.
Además de este ejemplo, se han evaluado en ensayos
clínicos un gran número de virus, pero solo ha sido
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)
Talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic®), un virus
oncolítico modificado de un virus herpes para tratar el
melanoma en sus manifestaciones más graves. En éste se
han eliminado los genes ICP34.5 y ICP47 con el objetivo
de reducir su patogenicidad y aumentar la capacidad de
respuesta del sistema inmune del hospedador, y se ha
introducido el gen humano GM-CSF para aumentar la
respuesta inmune de los linfocitos hacia las células
tumorales (75). A partir de 2005, prevalece la idea de que
el verdadero valor de los microbios en la terapia del cáncer
se debe a su interacción con el sistema inmune, de forma
que los virus se consideran una forma de
inmunoterapia. Cuando un virus infecta a una célula
tumoral, se multiplica hasta que la célula explosiona y
libera antígenos tumorales que permiten que el cáncer sea
“reconocido” por el sistema inmune.
Los virus que infectan selectivamente las células
cancerosas pueden modificarse también para actuar como
vectores de un gen que codifique una enzima capaz de
activar un profármaco antitumoral y administrarse
conjuntamente con éste. Esta transferencia genética se
denomina virus-directed enzyme prodrug therapy
(VDEPT). El virus modificado llamado Sitimagene
ceradenovec (Cerepro®) se llegó a administrar
conjuntamente con ganciclovir para el tratamiento del
glioblastoma multiforme, aunque se retiró posteriormente.
introducir el gen que induce a las células tumorales a
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