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M.ª del Carmen Avendaño López
En 1974 se había investigado en ratones si los genes En los años noventa, los ratones “transgénicos”
insertados en virus SV40, posteriormente incorporados a engendrados por terapia génica se crearon a centenares con
células embrionarias tempranas, podían transmitirse el fin de descifrar la función de los genes, y muchos de
verticalmente de ratón a ratón y de generación a ellos se utilizaron como modelo para el estudio de
generación, originando organismos modificados enfermedades. Sus alteraciones genéticas les forzaban a
genéticamente de forma permanente. En estos desarrollar distintas patologías, destacando los que
experimentos, las células embrionarias infectadas con desarrollaban tumores por haberles introducido oncogenes
virus manipulados se mezclaron con células embrionarias porque han sido decisivos para el estudio de tumores
no infectadas y esta mezcla se implantó en ratones. Los malignos. Al intentar aplicar estas técnicas a células
genes insertados en el virus deberían encontrarse en madre embrionarias humanas se observó que éstas no
algunos de los nuevos ratones engendrados si, además de tenían la misma capacidad para ser manipuladas que las
formarse células de la sangre, intestino, etc., se formaban células ES de ratón. Cuando se transplataban células ES
unos pocos gametos. Sin embargo, los experimentos humanas en animales, solo se lograba que produjeran
demostraron que la expresión de los genes virales en ciertas capas de tejido embrionario humano sin
espermatozoides y óvulos estaba bloqueada, ya que su coordinación anatómica ni fisiológica. Tampoco era
presencia era extraordinariamente escasa (63), por lo que factible ni ética ni tecnológicamente intentar la
se investigó la terapia génica en células madre modificación genética de un embrión unos cuantos días o
embrionarias o células ES (embryonic stem cells). Como semanas después de la concepción, por lo que la
ya se ha comentado, años después se sabría que los genes modificación transgénica de embriones humanos estuvo
virales se habían silenciado con marcas epigenéticas. detenida por un tiempo.
4.1. Células madre embrionarias (células ES). Animales 4.2. Primeros pasos en la modificación transgénica de
transgénicos embriones humanos
Además de renovarse a sí mismas como hacen las El virólogo y genetista Richard Mulligan,
células que están presentes en la mayoría de los órganos aprovechando que los retrovirus injertan su genoma en el
para reemplazar a las células muertas, las células ES de las células fácilmente y de forma permanente, diseñó en
pueden originar cualquier tipo de célula funcional, 1986 unas variantes de virus que no podían salir de las
pueden cultivarse en placas Petri, congelarse y conservarse células y propagar infecciones. El equipo de William F.
vivas después de descongelarse, y reproducirse en medios Anderson y Michael Blaese las ensayó en 1987 para
líquidos. Además, es relativamente fácil extraer de ellas su introducir el gen humano ADA (adenosina desaminasa)
genoma e insertar en él otros genes y, lo que es más (65). Este gen, que en el hombre se sitúa en el cromosoma
sorprendente, cuando se mezclan con células embrionarias veinte, codifica la enzima que metaboliza la adenosina del
y se implantan en un útero de ratón, las modificaciones a organismo y la convierte en inosina. Su deficiencia es un
las que han sido sometidas se transfirieren al organismo transtorno raro y hereditario que si no se trata puede ser
engendrado provocando en él un cambio permanente. Otra fatal, sobre todo en la primera infancia. Los individuos en
ventaja importantísima frente a los virus es que las células que este gen se encuentra mutado se ven afectados por una
ES permiten modificar lugares específicos del genoma de grave inmunodeficiencia debido a que la toxicidad de los
un animal si se realizan algunas manipulaciones (64), metabolitos de adenosina acumulados afecta sobre todo a
mientras que los genes víricos se insertan al azar y no se los linfocitos T (Figura 16).
puede predecir el lugar en que se van a insertar debido a
que el genoma humano es demasiado grande.
O N NH2 Adenosina O N O
-O P O N desaminasa -O P O NH
N N
O- O N - NH3 O- O N
OH OH
Adenosina monofosfato Inosina monofosfato
Figura 16. Reacción catalizada por adenosina desaminasa.
Entre las opciones terapéuticas para su tratamiento se madre de ratones y de monos fueron desalentadores porque
encuentra el transplante de células madre el grado de implantación del gen era muy bajo. Tampoco
hematopoyéticas (cuyo éxito depende de encontrar un obtuvieron la aprobación oficial para aplicar su protocolo
donante adecuado), la terapia de reemplazamiento con en humanos. Por ello, pensaron en prescindir de las células
pegademasa bovina (PEG-ADA) que requiere una madre e insertar el gen directamente en los linfocitos T.
inyección intravenosa mensual y puede generar Este nuevo protocolo fue muy discutido, pero finalmente
anticuerpos (66), y la terapia génica. Los primeros se aprobó en 1990 un ensayo piloto para determinar su
resultados obtenidos por Anderson y Blaese con células seguridad en dos pacientes. Éstas recibieron células T
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