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Discovery and handling of Genes. Connetions with Biology and Medicine
la identidad de una célula adulta a su estado embrionario
borrándolas todas es más difícil. Esta es la causa del alto
porcentaje de fracasos en los experimentos de Gurdon.
Yamanaka intentó identificar en un óvulo cuáles eran los
factores capaces de revertir una célula de la piel de un
ratón completamente desarrollado a una célula embrionaria
y, tras infinidad de ensayos, redujo estos factores a las
proteínas codificadas por solo cuatro genes (o
protooncogenes). Cuando los introdujo en células
maduras de piel de ratón consiguió que algunas se
transformaran en algo parecido a las células embrionarias,
ya que podían producir todos los tipos de células presentes
en el organismo del ratón. El protooncogen c-Myc (el más
importante ya que los otros tres son colaboradores) dirige
la transcripción de ADN a ARN, por lo que desempeña un
papel crítico en la selección de las proteínas que tiene que la hemofilia o la anemia falciforme, fue creando un
sintetizar la célula. En el experimento de Yamanaka c-Myc
actuó como un factor de rejuvecimiento, pero si se activa
en las células de un organismo vivo se transforma en un
oncogen que puede sobreexpresarse en varios tipos de
cáncer mediante un mecanismo de amplificación. Esta
realidad es una de las muchas que demuestran que, aunque
actualmente se entiende cómo se utiliza la información de
un solo gen para construir una proteína (el código
genético) y puede determinarse el genoma humano, no se
sabe prácticamente nada de cómo múltiples genes
dispersos en este último coordinan la expresión de los
genes en el espacio y en el tiempo para construir, mantener
y reparar el organismo (el código genómico).
3. GENES Y MEDICINA
3.1. Anomalías cromosómicas vinculadas a enfermedades
En 1956, utilizando una preparación con colchicina y
una solución salina hipotónica en la que los cromosomas
se descompactaban y podían contarse, el genetista Joe Hin
Tjio determinó de forma definitiva que los cromosomas
humanos son 46 y que están agrupados en 23 pares (53).
El hallazgo de Tjio contribuyó a importantes avances en la
aplicación de la genética a la medicina. Por ejemplo, al
descubrimiento de que la anomalía cromosómica
causante de la mayoría de los casos de síndrome de Down
es la trisomía del cromosoma 21. Estas personas poseen
47 cromosomas en todas sus células porque el cromosoma
21, que tiene insertados trescientos y pico genes, presenta
tres copias en vez de dos (54). El mismo año de su
descubrimiento, se empezaron a examinar las células
fetales de líquido amniótico aspirado para conocer el sexo
del feto, y estos avances dieron paso al diagnóstico de
anormalidades cromosómicas in utero y a la confrontación
entre el derecho a abortar de la mujer embarazada y los
derechos del feto por su condición de persona.
Para los defensores del aborto selectivo posterior al
diagnóstico genético prenatal, el derecho a nacer debería
reformularse como el derecho a nacer sin anomalías. Es
una nueva forma de eugenesia que, en vez de basarse en
características físicas o mentales (fenotipos), se basa en
sus determinantes genéticos. Se trata de preservar al feto
de ciertos trastornos genéticos, pero también se podría
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utilizar para la elección de los gametos con fines
reproductivos, una “selección germinal” de
espermatozoides u óvulos portadores de genotipos
óptimos. Dejando aparte el problema moral, la crítica
principal a esta nueva eugenesia se debe a las variaciones
que se observan entre pacientes con enfermedades
monogénicas y poligénicas portadores de una misma
mutación, lo que demuestra que las interacciones entre los
genes humanos y las enfermedades son complejas.
En 1957, Victor McKusick y Arno G. Motulsky
abrieron en EEUU sendas clínicas de genética médica.
McKusick fue el pionero en el estudio de los nexos entre
los genes y numerosos síndromes patológicos. Estudiando
primero las enfermedades genéticas más conocidas, como
enorme catálogo de fenotipos, rasgos y transtornos
genéticos monogénicos o poligénicos que eran leves en
unos casos pero en otros ponían la vida en peligro. En los
transtornos monogénicos, una mutación o aberración
cromosómica es necesaria y suficiente para causar la
enfermedad, mientras que en las enfermedades poligénicas
el efecto de un gen concreto es más tenue y el componente
genético puede ser necesario pero no suficiente para causar
la enfermedad. También advirtió que las mutaciones de un
solo gen pueden manifestarse en diferentes órganos
causando distintas patologías, pero se dan casos (como la
hipertensión) en que influyen múltiples genes en una sola
patología. También hay casos de “penetrancia
incompleta” o “expresividad variable”, en los que
aunque esté presente una mutación en el genoma su
capacidad para manifestarse física o morfológicamente no
es completa y las manifestaciones clínicas son variables.
La penetrancia genética es la proporción de individuos de
una población que expresan el fenotipo patológico, entre
todos los que presentan un genotipo portador de un alelo
mutado. La expresividad variable es la variación de las
manifestaciones clínicas (tipo y severidad) de trastornos
genéticos entre individuos afectados. Por ejemplo, aunque
la herencia de mutantes del gen BRCA1 aumenta el riesgo
de cáncer de mama, sus distintas variantes tienen distintos
niveles de penetración o manifestación clínica.
A pesar de que la lista de enfermedades humanas
influidas por alteraciones genéticas había crecido
exponencialmente y que las técnicas de clonación y
secuenciación de genes hacían pensar en que la
identificación de los genes responsables de enfermedades
era factible, la tarea era abrumadora. Por ejemplo, si en un
gen ligado a una enfermedad está mutado un solo par de
bases ¿cómo encontrar esta mutación entre los
3.000.000.000 de pares de bases que aproximadamente
tiene el genoma humano?.
A mediados de los años 1970, Kerry Kravitz y Mark
Skolnick trataron de identificar al gen causante de la
hemocromatosis, una enfermedad producida por la
mutación de un gen que regula la absorción de hierro en el
intestino. Al ser una mutación recesiva, solo se manifiesta
en individuos con dos copias defectuosas, una del padre y
otra de la madre. Afortunadamente, se descubrió que este
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