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Role of microvesicles as biomarkers and future pharmacology targets of cardiovascular diseases
4.4. Microvesículas en la disfunción endotelial y
angiogénesis
Las MVs modifican la función del endotelio vascular al
originar estrés oxidativo y reducir las concentración de
óxido nítrico en las células endoteliales. Las MVEs a pesar
de constituir una pequeña proporción en sangre, presentan
una estrecha relación con el origen de varias enfermedades
cardiovasculares, fundamentalmente porque participan en
el inicio de la disfunción endotelial (17, 22).
Se ha visto que las MVEs en pacientes con infarto de
miocardio, diabetes, preclampsia, síndrome metabólico o
apnea (8), son capaces de actuar a nivel de la síntesis,
liberación y acción del óxido nítrico y como consecuencia,
modifican el tono vascular (5); este efecto pueden
producirlo al inhibir reversiblemente la actividad de la
óxido nítrico sintasa (NOS) y/o al disminuir la
biodisponibilidad de óxido nítrico a nivel celular.
También, pueden atenuar la biodisponibilidad del óxido
nítrico al actuar como estímulo de la formación de ROS,
alterando así la función endotelial normal (21). Las MVEs
se caracterizan porque producen cantidades significativas
de aniones superóxido y radicales libres mediante la
fosforilación a través de la vía de señalización dependiente
de las quinasas PI3K/ERK, al contener la enzima NADPH
oxidasa (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
oxidasa) (5), que son responsables de que las MVEs actúen
aumentando la nitración de proteínas en las células
endoteliales e intensificando el estrés oxidativo (14).
Brodsky et al., observaron que las MVEs causan
relajación de la pared vascular de la aorta en ratas; este
efecto está asociado a la producción de aniones superóxido
en el anillo aórtico y a la reducción de la biodisponibilidad endoteliales adyacentes se habían identificado como un
de óxido nítrico (18).
La acumulación de MVs en la placa aterosclerótica
representa una señal de neo-vascularización y
vulnerabilidad (3) ya que las MVs presentan propiedades
angiogénicas. Para ello es necesario la activación y la
expresión de factores pro-angiogénicos como el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) (3). Este proceso es
clave en la transición de lesión estable a inestable; de
hecho, la formación de nuevos vasos sanguíneos aumenta
el riesgo de ruptura de la placa y favorece las hemorragias
(13).
En general, las diferentes MVs se caracterizan por
tener propiedades pro- y anti-angiogénicas. Por un lado,
las MVs derivadas de plaquetas son capaces de estimular
la proliferación, supervivencia, migración y formación de
nuevos capilares en el endotelio a través del VEGF. Por
otro lado, las MVs derivadas de células endoteliales
promueven la degradación de la matriz extracelular
(contienen metaloproteasas) y la formación de nuevos
vasos sanguíneos a través de un mecanismo que implica la
vía de señalización PI3K/Akt (4). Leroyer et al.,
demostraron que las MVs CD40 positivas pueden
aumentar la proliferación endotelial, al promover la
formación de nuevos vasos in vivo lo que favorece la
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hemorragia intra-placa (13, 21). Además de sus
características pro-angiogénicas, se ha visto que las MVEs
así como las MVs derivadas de leucocitos también inhiben
la angiogénesis porque estimulan la síntesis de ROS y
disminuyen los niveles de óxido nítrico (3).
4.5. Microvesículas, apoptosis y senescencia
Además de ser un potente estímulo para la formación
de MVs, la apoptosis también puede ser una consecuencia
de la señalización de MVs (23). Las VEs derivadas de
monocitos, eritrocitos, células endoteliales y plaquetas
contienen caspasa 3. Se piensa que el contenido de
caspasas puede ser un mecanismo dirigido al control de la
apoptosis, y se sugiriere que las MVs liberarían la caspasa
3 en las células diana, participando en la inducción de
apoptosis. Además de la muerte celular, la caspasa 3 está
implicada en numerosos procesos celulares, por lo que la
liberación de caspasa puede tener un impacto todavía
mayor sobre la célula diana. Además, las MVEs podrían
actuar a otros niveles conducentes al proceso de apoptosis
y relacionados con el estrés y el daño celular y genómico.
Por ejemplo, la metilación del ADN, la modificación de
histonas y la regulación post-transcriptional del ARN
pueden ser algunos procesos epigenéticos implicados
(24). Recientemente, se ha demostrado que las MVs
pueden jugar un importante papel en procesos de
senescencia celular (25), ya que se han propuesto como
elementos de respuesta endotelial que pueden participar en
los procesos dañinos y reparadores del endotelio (26-28).
4.6. Microvesículas endoteliales y regeneración vascular
Inicialmente, la proliferación y migración de células
factor de reparación endotelial. Estudios posteriores
describen un mecanismo para el mantenimiento de la
estructura endotelial que se asocia con la capacidad de
células progenitoras endoteliales circulantes (EPCs) para
diferenciar y reparar el tejido endotelial dañado. Debido a
la importancia de este mecanismo de reparación daño-
endotelial en el mantenimiento de la homeostasis vascular,
es lógico pensar en la existencia de una estrecha
comunicación entre las células endoteliales dañadas y las
EPCs. Algunos estudios indican que las MVEs de plasma,
tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedad
renal crónica, participan sobre la actividad de las EPCs
(26). De hecho, la hipótesis que se plantea es que las
MVEs pueden ser un importante y necesario mecanismo
fisiológico de señalización para iniciar el reclutamiento de
células reparadoras de endotelio desde la médula ósea. En
modelos in vitro se ha demostrado que las MVEs pueden
ser un elemento clave en la regeneración y mantenimiento
de la homeostasis vascular actuando sobre células EPCs
(29).
4.7. Microvesículas endoteliales y calcificación vascular
La calcificación vascular es un proceso cada vez más
frecuente en los países desarrollados y puede contribuir de
manera importante a un incremento del riesgo
cardiovascular. Los procesos y mecanismos que participan
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