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ciertas discrepancias con respecto a los sistemas de
generación de ROS afectados. Estos resultados
contradictorios pueden deberse a que las poblaciones de
MVs estudiadas son de diferente origen o se han producido
frente a diferentes estímulos. Estas diferencias en la
producción de MVs tienen un interés potencial para poder
definir poblaciones de MVs con diferentes actividades
biológicas. Concretamente, la respuesta celular generando
MVs podría ser diferente frente a un estrés oxidativo
agudo, por ejemplo en el caso de una inflamación aguda, o
bien ante una situación crónica como es un proceso de
senescencia (19, 20).
4.2. Microvesículas y coagulación
La actividad trombogénica de las MVs está
estrechamente relacionada con el FT. Este factor, del que
depende la activación de la cascada de coagulación, está
ausente en las células en condiciones fisiológicas
normales. Sin embargo, como consecuencia de un daño
celular se produce una exposición del FT, sobre todo, en
células endoteliales y monocitos. Varios estudios in vitro
han demostrado la presencia de FT en la superficie de la
membrana de MVs en determinadas situaciones
patológicas como el síndrome coronario agudo (3).
La presencia de fosfolípidos con carga negativa, en
particular de PS, en la superficie de las MVs contribuye a
su potencial pro-coagulante pues es un potente promotor
de la coagulación ya que atrae diferentes factores de
coagulación y permite el montaje del complejo
protombinasa (13).
Las MVPs y, seguidamente, las MVEs son
responsables principalmente de esta actividad
trombogénica (21). Estas últimas, promueven la
coagulación mediante la generación de trombina a través
del factor VII y el FT (7), y mediante la unión de plaquetas
activadas a través del receptor de selectina P. De hecho, se
ha reportado que la interacción receptor-ligando en las
MVs contribuye al desarrollo de trombos en ratones (21).
También las MVPs se adhieren al subendotelio donde
activan a las células endoteliales. El resultado es que
favorecen el reclutamiento de plaquetas en la zona dañada,
favoreciendo la formación de trombos locales y la
aterogénesis, y contribuyendo al progreso de la lesión (3).
4.3. Microvesículas y su relación con la inflamación y la
aterosclerosis
La exposición de las células a diferentes estímulos
como son el estrés oxidativo, la presencia de agonistas
endógenos o factores pro-apoptóticos, o bien una lesión
celular, provoca la liberación de MVs a la sangre, lo que
contribuye al daño endotelial y al desarrollo de
enfermedades cardiovasculares (5).
El endotelio es uno de los principales objetivos de estas
MVs circulantes. La respuesta endotelial a ellas puede ser
una liberación de diferentes factores (respuesta aguda) o
un cambio en la expresión de genes (respuesta
prolongada). En condiciones normales, las MVs participan
en la regulación de las funciones de las células
endoteliales, incluyendo la coagulación y la inflamación.
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Julia Carracedo et al.
Bajo situaciones de estrés, algunas células liberan MVs
que difieren en número, composición y función, y que
pueden ser responsables de la modificación del tono
vascular, lo que llevará a la disfunción endotelial, la
amplificación de la respuesta inflamatoria y al desarrollo
de trombosis intravascular, desencadenando el desarrollo
de patologías cardiacas (5). Es importante señalar que la
inflamación crónica focalizada conduce a la fase de
aterosclerosis, siendo esta la fase final del proceso de
envejecimiento endotelial. Mediadores inflamatorios tales
como el TNF-a, la interleuquina-1ß (IL-1ß) y la trombina
intervienen la generación y liberación de MVs (13) que, a
su vez, actúan sobre las células endoteliales favoreciendo
la producción de citoquinas pro-inflamatorias y
promoviendo una mayor inflamación vascular (14).
La placa de ateroma contiene grandes cantidades de
MVs, lo que sugiere una producción a nivel local (14). Al
aislarlas, se ha visto que a) participan en la regulación de
la respuesta inflamatoria en células endoteliales, b)
aumentan la adhesión de monocitos al endotelio y c)
favorecen la migración sub-endotelial, promoviendo la
progresión de la lesión aterosclerótica.
El efecto que tienen las MVPs ha sido ampliamente
estudiado. Su papel se extiende más allá de su
participación en la coagulación y es que, las MVPs tienen
acción sobre la pared vascular, ya que se adhieren tanto a
las células endoteliales lesionadas como al sub-endotelio a
través del receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa presente
en la membrana de éstas. In vitro se ha visto que la
estimulación del endotelio por las MVPs da lugar a la
liberación de citoquinas e interleuquinas como IL-6 e IL-8
y al aumento de la expresión de moléculas de adhesión
celular como la molécula de adhesión intracelular (ICAM-
1), la molécula de adhesión vascular (VCAM-1), y la E-
selectina. Además, las MVPs contienen suficiente cantidad
de la quimioquina CCL-5/RANTES, proteína con
actividad pro-inflamatoria capaz depositarse sobre el
endotelio activado, como para promover el reclutamiento
de leucocitos en la placa aterosclerótica y, posteriormente,
inducir progresión de la aterosclerosis (17). Las MVPs
también transfieren ácido araquidónico a las células
endoteliales y éste a su vez, induce la producción de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) e ICAM-1. El ácido
araquidónico se metaboliza a tromboxano A2, que provoca
la contracción vascular (17).
Las MVs derivadas de leucocitos también actúan a
nivel endotelial como agonistas inflamatorios al estimular
la liberación de citoquinas, IL-6 e IL-8, y la expresión de
moléculas de adhesión. En el estudio realizado Wang et
al., se observó que las MVMs son capaces de activar las
células endoteliales porque contienen IL-1ß responsable de
intensificar el proceso inflamatorio (17).
En definitiva, las MVs no sólo son reflejo del estado de
activación de las células, sino que también confieren una
mayor actividad inflamatoria sistémica, siendo causa y
consecuencia de la inflamación vascular.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain