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transmembrana, y la Arg184 y el Glu191, en la cuarta Javier Gualix et al.
región transmembrana, son esenciales para el transporte de
glutamato impulsado por ?? (113). Entre estos residuos, la que en estos dos procesos participan, al menos en parte,
Arg184 está completamente conservada en todos los diferentes residuos aminoácido (113). Hasta la fecha no se
miembros de la familia SCL17, lo que indica que este tiene información sobre los residuos aminoacídicos que
residuo lleva a cabo una importante función común en son esenciales para el transporte de fosfato. Estos
todas estas proteínas, participando probablemente en el resultados muestran, por tanto, que los mecanismos
reconocimiento del sustrato aniónico o la activación por moleculares del transporte de fosfato y glutamato son
Cl-. Por el contrario, la His128 y el Glu191 están diferentes. Los investigadores están interesados en
conservados en los VGLUTs pero no en muchos miembros determinar como una misma molécula puede contener dos
de la familia SLC17, indicando que estos residuos tienen maquinarias de transporte independientes. Esta
un papel específico en el transporte de glutamato. En multifucionalidad es una característica compartida también
VNUT, la sustitución de la Arg119, que se correspondería por otros miembros de la familia SLC17. Por ejemplo,
con la Arg184 del VGLUT2, por Ala, conduce a la pérdida NPT1 exhibe tanto una actividad de transporte de iones
completa de la actividad de transporte de nucleótidos órganicos impulsada por ??, como una actividad de
(101), en concordancia con lo que se observa en los transporte de fosfato inorgánico dependiente de un
ensayos de mutagénesis en VGLUT2 (113). Sin embargo, gradiente de sodio (115). Por su parte, la sialina/VEAT
cuando la Gln126, que se correspondería con el Glu191 de muestra una actividad de transporte de glutamato y
VGLUT2, es reemplazada por Ala, la proteína VNUT aspartato impulsada por ?? cuando está presente en las
mutante retiene todavía aproximadamente un 50% de vesículas sinápticas. Sin embargo cuando VEAT está
actividad (101), lo que indica que la Gln126 no es esencial presente en lisosomas funciona como un cotransportador
para el transporte de nucleótidos. La Arg35, que se de H+/ácido siálico (26). Hasta la fecha, se desconoce si
correspondería con la Arg88 de VGLUT2, es otro residuo VNUT pudiera disponer también de una maquinaria de
con carga bien conservado entre los miembros de la transporte diferente de la que permite la internalización de
familia SLC17. Sin embargo, la sustitución de la Arg35 los nucleótidos en vesículas.
por Ala en VNUT solo tiene un efecto moderado sobre el
transporte de ATP (101). En conclusión, VNUT comparte 2.7. VNUT es esencial para la liberación del ATP
con otros miembros de la familia SLC17 la presencia de un vesicular.
residuo de Arg, esencial para el transporte, en la cuarta
región transmembrana. Sin embargo, otros residuos Una cuestión clave es determinar en qué medida
funcionalmente importantes, difieren de los de VGLUT2. contribuye VNUT a la liberación del ATP vesicular. La
Un modelo estructural de VGLUT, basado en la estructura generación de ratones deficientes en el gen VNUT
cristalina del trasportador bacteriano de glicerol 3 fosfato, (VNUT-/-) ha proporcionado una respuesta a dicha
muestra que los residuos esenciales, cuya sustitución causa pregunta. Se ha demostrado que tanto el almacenamiento
una drástica disminución en la actividad de transporte de vesicular de ATP, como la liberación de ATP inducida por
glutamato, estarían localizados próximos al fondo de una despolarización, desaparecen completamente en neuronas
cavidad central formada por las hélices transmembrana aisladas de hipocampo de los ratones VNUT-/- (116).
(113, 114) y algo similar ocurriría también con su Igualmente, la actividad de transporte vesicular de ATP
contrapartida en otros miembros de la familia SLC17. El está ausente en los gránulos cromafines aislados de la
tamaño, la forma y la disposición de los residuos con carga glándula adrenal de los ratones VNUT-/-, de manera que las
en esta área pueden determinar su selectividad de sustrato. células cromafines de estos ratones pierden la capacidad de
liberar ATP tras la estimulación con altas concentraciones
Una característica remarcable de los VGLUTs es que de K+ (116). En los islotes de Langerhans, VNUT está
poseen una actividad intrínseca de transporte de fosfato asociado con los gránulos que contienen insulina de las
inorgánico (113). Las características del transporte de células ß y dichos islotes liberan cantidades apreciables de
fosfato difieren de las del transporte de glutamato en lo ATP tras la estimulación con altas concentraciones de
que se refiere a la fuerza motriz, la sensibilidad a glucosa. Sin embargo, no se observa la secreción de ATP
inhibidores y la dependencia de Cl-. El trasporte de fosfato estimulada por glucosa en los islotes aislados de los
es impulsado por un gradiente de sodio, mientras que el de ratones VNUT-/- (116). Asimismo, la liberación de ATP de
glutamato utiliza la ??. Además, a diferencia del las neuronas del asta dorsal de la médula espinal o del
transporte del glutamato, el transporte de fosfato no se ve epitelio de la vejiga, también desaparece en los ratones
afectado por el inhibidor Evans blue y es completamente VNUT-/- (117, 118). Tomados en conjunto, estos
activo incluso en ausencia de Cl-. Por otra parte, un exceso resultados demuestran que VNUT es responsable del
de glutamato no inhibe el transporte de fosfato dependiente almacenamiento vesicular de ATP y es un componente
de sodio y, a la inversa, el transporte de glutamato no se ve esencial para la liberación del ATP vesicular en un gran
afectado por un exceso de fosfato. Asimismo, ninguna de número de células, incluyendo neuronas y algunas células
las mutaciones de los tres residuos esenciales para el neuroendocrinas.
transporte de glutamato (Arg184, His128 y Glu191) tiene
efecto alguno sobre el transporte de fosfato, lo que implica Inesperadamente, en ratón, la deficiencia de VNUT no
es letal, y los animales son viables y no muestran
28 alteraciones en términos de aumento de peso, tamaño
corporal, morfología, ingesta de alimentos y agua,
consumo de oxígeno, emisión de dióxido de carbono, tasa
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