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trigémino, dado que modula la comunicación purinérgica
entre las células satélite gliales y las neuronas del ganglio
del trigémino. En un modelo de hiperalgesia, se observó la
mutua activación de ambos tipos celulares por un
mecanismo dependiente de ATP (141). Todos estos
resultados han llevado a proponer el uso de inhibidores de
VNUT, con el fin de reducir la liberación de ATP
vesicular, para el tratamiento del dolor neuropático (106).
En la retina de ratón, VNUT está presente en las
células fotorreceptoras, en las neuronas bipolares y
amacrinas, así como en los astrocitos y las células de
Müller (142), indicando que la liberación de ATP es
mediada por estas células para iniciar la transmisión
química purinérgica. En el caso de las células amacrinas
que expresan VNUT, éstas son de naturaleza
dopaminérgica, lo que parece indicar que podrían coliberar
ATP junto con el neurotransmisor dopamina (120). Los
niveles de ATP extracelular y de expresión de VNUT se
encuentran incrementados en retinas glaucomatosas (143),
sugiriendo la implicación del transportador en la
progresión de esta patología, así como el papel que juega
el ATP en la disfunción de la retina, posiblemente a través
de la activación del receptor P2X7.
En el sistema nervioso periférico, se ha visto que
VNUT está presente en los lisosomas de las células de
Schwann y que su expresión aumenta en el fenómeno
conocido como degeneración Walleriana (144), la
degeneración que se produce en la parte distal de un axón
tras un daño que conduzca a una separación entre el axón y
el cuerpo celular. En explantes de nervio ciático en los que
se produce la lesión axonal, la liberación de ATP por parte
de las células de Schwann parece ser a través de la
exocitosis de los lisosomas, donde VNUT participaría en
el almacenamiento previo del nucleótido en dichas
vesículas.
2.8.2. Páncreas
En el tejido pancreático, VNUT se encuentra tanto en
la zona exocrina como en la endocrina. En la primera, se le
ha relacionado con el almacenamiento de ATP junto con
las enzimas digestivas en los gránulos de zimógenos de los
acinos pancreáticos (145), produciéndose su liberación tras
un estímulo colinérgico (146). En el páncreas endocrino,
VNUT está presente en los gránulos de insulina de las
células ß de los islotes de Langerhans. Estos orgánulos
tienen, por tanto, la capacidad de almacenar el ATP y
liberarlo tras la estimulación de los islotes con glucosa.
Consecuentemente con estos resultados, la supresión en la
expresión de VNUT en las células ß reduce
significativamente la liberación de ATP dependiente de
glucosa (116, 147). Sin embargo, existe cierta controversia
sobre el papel del ATP liberado en la regulación de la
secreción de insulina. Geisler y colaboradores mostraron
que la reducción en la expresión de VNUT, mediante el
uso de ARN de interferencia, en células MIN6 (una línea
celular derivada de insulinoma), o en islotes aislados de
ratón, conduce a una disminución en la secreción de
insulina estimulada por glucosa (GSIS, de glucose-
stimulated insuline secretion). Además, el bloqueo
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Javier Gualix et al.
farmacológico de VNUT, mediante el uso del inhibidor
Evans Blue, también reduce la GSIS de manera
dependiente de concentración. El tratamiento con ATP
exógeno revierte de manera efectiva el déficit en la
secreción de insulina inducido tanto por el silenciamiento
de la expresión de VNUT como por su inhibición
funcional (147). Estos resultados parecen indicar que la
liberación de ATP mediada por VNUT es esencial para la
secreción normal de insulina en los islotes pancreáticos.
Por otra parte, la sobreexpresión de VNUT en las células
ß, que conduce a una mayor liberación de ATP, induce
asimismo un aumento en la secreción de insulina (147).
Estos resultados indican que el ATP liberado por los
islotes actuaría como un mecanismo de retroalimentación,
facilitando la liberación de insulina. En aparente
contradicción con el trabajo anterior, un estudio llevado en
ratones VNUT-/- muestra que la liberación de insulina en
respuesta a glucosa en islotes aislados de estos ratones es
aproximadamente 1,5 veces mayor que la que se observa
en los islotes de ratones control. Además, la adición de
bajas concentraciones de ATP inhibe la liberación de
insulina estimulada por glucosa en islotes tanto de los
ratones VNUT-/- como de los animales control. Estos
resultados indicarían que la secreción de insulina en los
islotes pancreáticos es regulada negativamente por ATP
(116). Por otra parte, el ratón VNUT-/-exhibe
hipoglucemia, así como un aumento en la sensibilidad a la
insulina. Un incremento en los niveles de fosforilación de
la Akt hepática, una proteína clave en la cascada de
señalización de la insulina, podría explicar la mayor
sensibilidad a la insulina en los ratones VNUT-/- (116). A
pesar de la discrepancia entre estos estudios, que puede ser
consecuencia de las diferentes aproximaciones
metodológicas utilizadas, todos estos resultados ponen de
manifiesto que VNUT desempeña una importante función
en la homeostasis de la glucosa, a través de la regulación
de los niveles de insulina y de la sensibilidad a la misma.
2.8.3. Botones gustativos
Las células gustativas son células epiteliales
quimiosensoriales, responsables de la percepción del
sabor, que se clasifican en tres grupos: células de tipo I, II
y III. Las células de tipo II expresan receptores acoplados
a proteínas G que responden a azúcares, compuestos
amargos y aminoácidos y son responsables de la
percepción de los sabores dulce, amargo y umami. Estas
células transmiten la señal del sabor a los nervios
gustativos que llevan esa información al sistema nervioso
central. Una cuestión sin resolver en este sistema es cómo
las células de tipo II transducen la señal del sabor a los
nervios gustativos, ya que no forman sinapsis
convencionales con las neuronas. Sin embargo se sabe que
la señalización por ATP es esencial para esta
comunicación celular (148). Un estudio reciente ha
demostrado que las células de tipo II secretan ATP a través
del modulador 1 de la homeostasis del calcio, CALHM1,
un canal iónico de la membrana plasmática permeable a
ATP. Ratones deficientes en esta proteína pierden tanto la
capacidad de liberar ATP de las células de tipo II, como la
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